[發明專利]CAY10404在制備治療多發性骨髓瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 201210506100.2
• 申請日: 2012-12-03
• 公開（公告）號: CN103845328A
• 公開（公告）日: 2014-06-11
• 發明（設計）人: 楊燁;萬禮;王旻;顧春艷;陸美玲
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學;王旻;萬禮;陸美玲;顧春艷;楊燁
• 主分類號: A61K31/42
• 分類號: A61K31/42;A61K31/704;A61K31/69;A61P35/00
• 代理公司: 北京愛普納杰專利代理事務所(特殊普通合伙) 11419
• 代理人: 王玉松

技術領域

本發明屬于治療惡性腫瘤的藥物應用領域，特別涉及治療多發性骨髓瘤的藥物。

背景技術

許多非甾體抗炎藥(NSAIDs)都是非選擇性COX-1和COX-2抑制劑，目前，普遍將NSAIDs對COX-1和COX-2的抑制作用，用IC50?COX-1/IC50?COX-2的比值表示，如二者的比值越小，說明某藥物對COX-1的抑制作用強，則該藥物的不良反應越大；反之，比值越大則不良反應也越小。CAY10404(化學名：3-(4-甲基磺酰基苯基)-4-苯基-5-三氟甲基異惡唑)是目前最有效的選擇性COX-2抑制劑之一，選擇性指數(SI；SI＝IC50?COX-1/IC50?COX-2)大于500000，而塞來昔布(celecoxib)大約為400。CAY10404的結構式如I式所示：分子式為C₁₇H₁₂F₃NO₃S，分子量為：367.4。

多發性骨髓瘤(multiple?myeloma，MM)是漿細胞異常增生的惡性腫瘤，是一種進行性的腫瘤性疾病，為骨髓漿細胞瘤和一株完整性的單克隆免疫球蛋白(IgG，IgA，IgD或IgE)或Bence?Jones蛋白質(游離的單克隆性κ或γ輕鏈)過度增生。多發性骨髓瘤常伴有多發性溶骨性損害，高鈣血癥，貧血，腎臟損害，而且對細菌性感染的易感性增高，正常免疫球蛋白的生成受抑。

現有技術中未公開CAY10404用于多發性骨髓瘤的醫藥用途及具體的應用劑量。

發明內容

本發明揭示了CAY10404在制備多發性骨髓瘤用醫藥組合物中的應用。在多發性骨髓瘤治療中，Wnt信號通路表達異常。據研究，Wnt信號通路與多發性骨髓瘤干細胞的存活密切相關。本發明人意外的發現，CAY10404主要作用于腫瘤細胞Wnt信號通路，抑制通路中β-catenin蛋白的積累。

優選CAY10404的給藥途徑為用于肌肉注射來用于多發性骨髓瘤的治療，但不限于此給藥途徑。

本發明的一個方面，CAY10404或其衍生物與硼替佐米或多柔比星聯合應用，用于多發性骨髓瘤的治療效果更好。

另外一方面，CAY10404或其衍生物用于骨髓移植后的多發性骨髓瘤具有更加療效。

本發明提供的CAY10404優選的劑量為0.1-10mg。

最優選的CAY10404的劑量為2-6mg。

本發明的CAY10404的應用，較好的是用于注射給藥。

本發明的有益效果為，本發明的CAY10404靶向性強，作用機理明確，主要作用于腫瘤細胞Wnt信號通路，抑制通路中β-catenin蛋白的積累，從而達到抑制腫瘤生長的目的，與其他治療多發性骨髓瘤藥物相比，如多柔比星作用效果更為顯著。臨床試驗表明，對于各型多發性骨髓瘤患者均有治療作用，尤其是用于骨髓移植后的治療效果較好。在對30例臨床試驗患者治療表明，總有效率達到96.7％，另外，該藥與硼替佐米、多柔比星等聯合使用，具有協同作用。

下面通過試驗例進一步對發明進行說明。

試驗例1體外細胞培養試驗

人源多發性骨髓瘤細胞株H929，OCI-MY5，培養于含有1％新生牛血清(美國Invitrogen公司)的1640培養基中(美國Invitrogen公司)，培養條件37℃，5％C02。CAY10404(美國CAYMAN?CHEMICAL公司生產)溶解于二甲基亞砜(美國SIGMA公司生產)中制成溶液。與細胞培養液中添加CAY10404，濃度為20μM，連續培養5天。使用臺盼蘭染料(美國Invitrogen公司)與倒置顯微鏡下紀錄活細胞與死細胞的數目。圖1為CAY10404對多發性骨髓瘤細胞株生長的作用曲線。

試驗例2動物試驗的具體方案、劑量。

采用清潔級小鼠，購自美國Jackson?Laboratory公司。CAY10404溶解于二甲基亞砜(美國SIGMA公司生產)中制成溶液。Nod-Scid?gamma小鼠在清潔級實驗室內飼養及實驗。取20只6周齡的C57BL/KaLwRijHsd小鼠，隨即分為2組，每組中雌雄動物各半，各組動物間的體重均無統計學意義上的差異。2組動物的給藥方案為：

對照組：二甲基亞砜，0.1ml/kg體重/日

治療組：CAY10404?20mg/kg體重/日(藥物濃度為4mg/ml)