[發(fā)明專利]肝炎治療藥物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210505773.6
• 申請(qǐng)日: 2012-12-03
• 公開（公告）號(hào): CN103845345A
• 公開（公告）日: 2014-06-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 仲伯華;何新華;靳雪源;樊士勇;史衛(wèi)國;姚宜山;賈紅新
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所
• 主分類號(hào): A61K31/675
• 分類號(hào): A61K31/675;A61P31/20
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及式I所示的無環(huán)核苷酸類似物及其非毒性藥學(xué)上可接受的鹽作為治療肝炎和乙型病毒性肝炎藥物的用途：

背景技術(shù)

肝炎是以轉(zhuǎn)氨酶升高為癥狀的肝損傷疾病，包括化學(xué)藥物引起的肝損傷，代謝紊亂所致的肝損傷，以及病毒如乙肝病毒或丙肝病毒感染所致的肝損傷。慢性持續(xù)性肝炎將導(dǎo)致肝纖維化，然后進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。治療肝炎的主要目標(biāo)是通過使用藥物降低轉(zhuǎn)氨酶，抑制肝臟炎癥的發(fā)生，抑制肝纖維化的形成和發(fā)展。常用的抗肝炎藥物主要有水飛薊賓、甘草酸二銨、聯(lián)苯雙酯及雙環(huán)醇等；這些藥物能夠有效地降低轉(zhuǎn)氨酶，顯著改善肝炎癥狀，但是對(duì)病毒性肝炎沒有顯著療效。

對(duì)乙型病毒性肝炎，抗病毒治療能夠抑制病毒復(fù)制，從而改善由乙肝病毒復(fù)制所引起的肝損傷。常用的乙肝治療藥物有干擾素、拉米夫定、阿德福韋酯、替諾福韋酯、恩替卡韋等。干擾素治療有效率只有30-50％，而且副作用較大。拉米夫定能夠迅速降低病毒載量，但是清除殘留病毒的過程相當(dāng)緩慢，需要長(zhǎng)期給藥，從而產(chǎn)生耐藥性，用藥2年后耐藥性發(fā)生率高達(dá)40-50％；恩替卡韋是目前活性最強(qiáng)的抗乙肝病毒藥物，但是作為核苷類似物，恩替卡韋與拉米夫定有交叉耐藥性，對(duì)拉米夫定耐藥株無效，而且動(dòng)物試驗(yàn)顯示其具有較高的致癌性。

替諾福韋吡呋酯是具有抗乙肝病毒活性的無環(huán)核苷酸類似物替諾福韋(PMPA)的前藥，口服進(jìn)入體內(nèi)后釋放活性形式替諾福韋，發(fā)揮抗病毒作用：

作為核苷酸類似物，替諾福韋吡呋酯在臨床上能夠快速降低乙肝患者血液中的HBV?DNA水平，對(duì)拉米夫定耐藥病毒株有效，長(zhǎng)期應(yīng)用不易產(chǎn)生耐藥性。但是替諾福韋吡呋酯化學(xué)穩(wěn)定性差，其原料藥及制劑對(duì)溫度濕度較敏感，易分解形成人體不能吸收的單酯；其體內(nèi)代謝產(chǎn)物甲醛對(duì)人體具有毒性；替諾福韋吡呋酯在胃腸道不穩(wěn)定，水解生成強(qiáng)酸性的替諾福韋，對(duì)胃腸道有刺激性。

目前臨床常用的核苷類HBV治療藥物如拉米夫定、阿德福韋酯、替諾福韋酯、恩替卡韋等一旦停藥，會(huì)出現(xiàn)乙肝病毒復(fù)制的反跳，由此引發(fā)肝炎的急性發(fā)作等嚴(yán)重后果。

目前已知的核苷類藥物如拉米夫定、阿德福韋酯、替諾福韋酯、恩替卡韋等對(duì)降低轉(zhuǎn)氨酶及抑制肝纖維化，起效較慢。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服上述不足，發(fā)現(xiàn)更好的肝炎特別是病毒性肝炎治療藥物，本發(fā)明人通過大量研究發(fā)現(xiàn)式I所示的目標(biāo)化合物比替諾福韋吡呋酯具有更好的化學(xué)穩(wěn)定性和更高的口服生物利用度；本發(fā)明人更意外的發(fā)現(xiàn)，盡管式I所示的目標(biāo)化合物體外抗乙肝病毒活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如替諾福韋吡呋酯，但是其體內(nèi)抗乙肝病毒的作用比替諾福韋吡呋酯強(qiáng)5倍以上；本發(fā)明人還意外的發(fā)現(xiàn)，與替諾福韋吡呋酯相比，I所示的目標(biāo)化合物口服給藥后，能夠快速降低HBV?DNA；本發(fā)明人還意外的發(fā)現(xiàn)，與替諾福韋吡呋酯相比，I所示的目標(biāo)化合物口服給藥后，具有持續(xù)的抗乙肝病毒作用，停藥后HBV?DNA不反跳。

發(fā)明人進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)，式I所示的目標(biāo)化合物口服給藥后，能夠降低化學(xué)藥物如CCl₄、對(duì)乙酰氨基酚、D-氨基半乳糖或異硫氰酸α-萘酯等所致的轉(zhuǎn)氨酶升高；也能夠抑制肝炎病毒如乙肝病毒所致的肝損傷。

因此，本發(fā)明提供式I所示的無環(huán)核苷酸類似物及其非毒性藥學(xué)上可接受的鹽作為治療肝炎的藥物的用途。

本發(fā)明還提供式I所示的無環(huán)核苷酸類似物及其非毒性藥學(xué)上可接受的鹽作為治療乙型病毒性肝炎藥物的用途。

本發(fā)明式I化合物可以其本身也可以其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物的形式使用。

式I化合物的藥學(xué)可接受的鹽包括與藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽。

合適的酸加成鹽的例子包括與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、甲酸、乳酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、丙二酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羥基萘甲酸、氫碘酸、蘋果酸、鞣酸等形成的鹽。藥用鹽包括其無機(jī)或有機(jī)酸鹽，其中包括但不限于：氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、丁酸鹽、草酸鹽、三甲基乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、苦味酸鹽、天冬氨酸鹽、葡糖酸鹽、乙磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、雙羥萘酸鹽、丙酮酸鹽、乙醇酸鹽、三氟乙酸鹽、對(duì)氨基水楊酸鹽、撲酸鹽和抗壞血酸鹽等。(參見例如S.M.Berge，et?al.，“Pharmaceutical?Salts，”J.Pharm.Sci.，66：1-19(1977)。