[發(fā)明專利]一種維生素B1中間體的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210505698.3
• 申請日: 2012-12-03
• 公開（公告）號: CN103012282A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王勇;李新宇;付林;薛俊;安國盾;朱珍珍;徐勇
• 申請（專利權(quán)）人: 華中藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D239/42
• 分類號: C07D239/42
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種化學(xué)藥物的制備方法，特別是涉及一種維生素B1重要中間體2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶的改進合成方法。

背景技術(shù)

2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶的結(jié)構(gòu)式為：

2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶是合成維生素B1的重要中間體。它的傳統(tǒng)的合成工藝是以α-鈉代甲?；?β-甲酰氨基丙腈為原料，在水溶液中與鄰氯苯胺鹽酸鹽制得α-（鄰氯苯胺）-氨甲基-β-甲酰氨基丙腈，再在真空環(huán)境下與游離的乙脒發(fā)生環(huán)合反應(yīng)制得2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨甲基嘧啶。

在傳統(tǒng)的工藝中，需要用到一種原材料鄰氯苯胺，鄰氯苯胺有劇毒，而且鄰氯苯胺回收過程能耗大，回收率也低，對人體與環(huán)境的危害極大。中間體α-（鄰氯苯胺）-氨甲基-β-甲酰氨基丙腈需要烘干，粉塵大，勞動強度大。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的就是針對現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶的改進合成方法，本發(fā)明方法具有無需使用有毒有害原材料鄰氯苯胺的優(yōu)點。

本發(fā)明較好的的技術(shù)方案是：其工藝路線如下，

本發(fā)明具體包括如下的步驟：

步驟（a）是α-鈉代甲?；?β-甲酰氨基丙腈以甲醇或乙醇做溶劑，優(yōu)選甲醇做溶劑，與鹽酸氣體在0℃～60℃發(fā)生反應(yīng)，優(yōu)選10℃～30℃；

步驟（b）是鹽酸乙脒在液體甲醇鈉的作用下游離制備化合物乙脒；

步驟（c）是α-烯醇基-β-甲酰氨基丙腈和乙脒在苯，甲苯或二氧六環(huán)做溶劑，優(yōu)選甲苯做溶劑，進行環(huán)合反應(yīng)，制備化合物2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨甲基嘧啶。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點：

1.取消了劇毒原材料鄰氯苯胺的使用。

2.沒有回收鄰氯苯胺的工序，優(yōu)化了工藝流程。

????3.中間體不需要烘干，降低了勞動強度。

具體實施方式

以下用實例對本發(fā)明做舉例說明，這些實例旨在幫助了解本發(fā)明的技術(shù)手段。但應(yīng)理解，這些實施例只是示例性的，本發(fā)明并不局限于此。

1.?制備化合物α-烯醇基-β-甲酰氨基丙腈（Ⅲ）

在四口燒瓶中將68g（0.32mol，含量70%）α-鈉代甲酰基-β-甲酰氨基丙腈（Ⅳ）分散在100g甲醇中，通入干燥的鹽酸氣體0.4mol，溫度保持在20℃左右，反應(yīng)1h后過濾，濾液為α-烯醇基-β-甲酰氨基丙腈（Ⅲ）的甲醇溶液138g。

2.制備化合物乙脒（Ⅱ）

在干燥的三口燒瓶中投入鹽酸乙脒50g（0.48mol，含量≥91.0%），水浴保溫25℃左右，用恒壓漏斗滴加液體甲醇鈉95g（0.49mol，含量28%），1h滴完，保溫15min，過濾，濾液即為（Ⅱ）的甲醇溶液115g。

3.?制備化合物2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨甲基嘧啶（Ⅰ）

將化合物（Ⅲ）138g和化合物（Ⅱ）115g混合投入反應(yīng)器中，減壓濃縮100g甲醇，再加入100ml甲苯，回流分水，反應(yīng)2h，降溫至4℃以下，過濾，用少量冰凍甲醇沖洗濾餅，得到固體（Ⅰ）38g，純度90%。