[發(fā)明專利]高選擇性氧化二羥甲基吡啶中一個(gè)羥甲基的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210504392.6
• 申請(qǐng)日: 2012-11-30
• 公開（公告）號(hào): CN103848781B
• 公開（公告）日: 2017-06-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳小舟
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶華邦制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D213/65
• 分類號(hào): C07D213/65;C07F7/18
• 代理公司: 北京海虹嘉誠(chéng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11129
• 代理人: 張濤

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及一種高選擇性氧化二羥甲基吡啶中一個(gè)羥甲基的方法，將多個(gè)羥甲基取代的吡啶環(huán)選擇性氧化一個(gè)羥甲基為甲醛基。

背景技術(shù)：

在制備一種用于治療支氣管哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫的藥物過(guò)程中，需要將式II化合物氧化為式I化合物（式中R為羥基保護(hù)基團(tuán)）：

US3700681（實(shí)施例1B）記載了一種將式II氧化為式I的方法，用二氧化錳為氧化劑，反應(yīng)完成后，經(jīng)過(guò)濃縮、硅膠柱層析、重結(jié)晶得到收率約20%的目標(biāo)化合物式I。

然而，該方法有諸多缺陷，不適合工業(yè)生產(chǎn)：

1.選擇性不強(qiáng)，吡啶環(huán)上的兩個(gè)羥甲基均被氧化，導(dǎo)致副產(chǎn)物過(guò)多；

2.收率很低，只有20%；

3.后處理麻煩，因?yàn)楦碑a(chǎn)物多，需要用硅膠柱層析、重結(jié)晶分離產(chǎn)物，成本高，操作不便；

4.另外，反應(yīng)后產(chǎn)生的大量錳鹽污染環(huán)境。

因此，有必要提供一種高選擇性氧化羥甲基吡啶為甲醛基吡啶的方法。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種適于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)式I化合物的方法，即找到將式II化合物中6位羥甲基氧化為甲醛基選擇性更強(qiáng)、效率更高的方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：

一種將式II化合物氧化為式I化合物的方法，其特征是：采用DMP或IBX為氧化劑，原料式II化合物與所述氧化劑的摩爾比為1:1~10，式中R為羥基保護(hù)基團(tuán)。

本發(fā)明方法的研究過(guò)程如下：

1、選擇氧化劑及其用量是影響氧化反應(yīng)選擇性的核心因素

在將羥甲基化合物轉(zhuǎn)變?yōu)轸驶衔锏难趸磻?yīng)中，選擇性至關(guān)重要。而氧化劑及其用量成為影響反應(yīng)選擇性的核心因素。本發(fā)明的方法中，所制備的產(chǎn)物式I化合物的R為羥基保護(hù)基團(tuán)，如硅烷基、環(huán)烷基或芳香基等。式I和式II中，吡啶環(huán)上存在兩個(gè)羥甲基，對(duì)于這種結(jié)構(gòu)，兩個(gè)羥甲基均可能被氧化，這時(shí)就需要特別考慮氧化反應(yīng)選擇性的問(wèn)題：如何只使右側(cè)的羥甲基被氧化而左側(cè)羥甲基不產(chǎn)生影響。

1）對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的氧化劑進(jìn)行了改變

本發(fā)明選擇了DMP（1,1,1-三乙氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘酰-3-酮）或IBX（鄰-碘酰基苯甲酸），屬于高碘試劑，區(qū)別于氧氣、異丙醇鋁、高錳酸鉀、二氧化錳、過(guò)氧化氫、重鉻酸鉀、硝酸、次氯酸鈉、單質(zhì)溴、單質(zhì)碘等氧化劑。其本身性質(zhì)溫和，且不污染環(huán)境，可以適用于工業(yè)生產(chǎn)。

2）對(duì)本方法的氧化劑用量進(jìn)行了探索研究

而通過(guò)實(shí)驗(yàn)探索后表明，在原料式II與氧化劑DMP或IBX的摩爾比為1：1~10范圍內(nèi)，能夠確保這種選擇性。

實(shí)驗(yàn)證明：當(dāng)式II與與所述氧化劑的摩爾比為1：1~7時(shí)，能產(chǎn)生更好的效果。

采用1~10倍的DMP或IBX，提高了反應(yīng)的選擇性，表現(xiàn)在更高的收率和更簡(jiǎn)便的后處理步驟。

2、其它反應(yīng)條件的研究

1）反應(yīng)時(shí)間

研究表明，本發(fā)明的方法中，反應(yīng)時(shí)間可以不特別限定，氧化反應(yīng)一般進(jìn)行的較快，并可通過(guò)TLC檢測(cè)到原料不存在后即停止反應(yīng)，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間不會(huì)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生較大影響。

2）反應(yīng)溫度

反應(yīng)溫度也不需要特別限定。在10℃～150℃下進(jìn)行可以使反應(yīng)更好的進(jìn)行，適當(dāng)提高反應(yīng)溫度有助于提高反應(yīng)速度但并不會(huì)使副反應(yīng)明顯增加。

3）反應(yīng)溶劑

本發(fā)明的方法中，可以選擇常用的有機(jī)溶劑作為反應(yīng)溶劑。如使用苯、甲苯、二甲苯、二氯乙烷、二氯甲烷或DMSO等溶劑，則可以使氧化劑的選擇性得到更好的發(fā)揮。

3、后處理方式操作簡(jiǎn)便，成本低，特別適于工業(yè)化批量生產(chǎn)

氧化反應(yīng)完畢后，產(chǎn)物的分離、后處理采用結(jié)晶方式，非常方便，只需要加入疏水溶劑（如乙醚），便可使所需產(chǎn)物結(jié)晶，得以分離。而現(xiàn)有技術(shù)中需要進(jìn)行柱層析才能使產(chǎn)物分離，本方法因?yàn)檫x擇性好，副產(chǎn)物少，后處理不需要經(jīng)過(guò)柱層析這樣費(fèi)時(shí)又高成本的分離方式。

本發(fā)明的技術(shù)效果是：

1、反應(yīng)的選擇性高。如對(duì)于式II具有兩個(gè)羥甲基的化合物，可以特定地對(duì)其右側(cè)的羥甲基進(jìn)行氧化，而不影響其他的羥甲基。

2、提高了產(chǎn)物收率。本發(fā)明的產(chǎn)物收率可以達(dá)到50%以上，遠(yuǎn)高于現(xiàn)有技術(shù)中的20%。

3、后處理方便。現(xiàn)有技術(shù)中需要進(jìn)行柱層析才能使產(chǎn)物分離，本發(fā)明的后處理不需要經(jīng)過(guò)柱層析，只需要用疏水溶劑（如乙醚）進(jìn)行結(jié)晶即可使產(chǎn)物得以分離。