[發明專利]一種噻奈普汀鈉雜質D的制備方法

有效

• 申請號: 201210500671.5
• 申請日: 2012-11-30
• 公開（公告）號: CN102977053A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發明（設計）人: 宋文同;王樹力;謝彩霞
• 申請（專利權）人: 山東誠創醫藥技術開發有限公司
• 主分類號: C07D281/02
• 分類號: C07D281/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及藥品，是一種噻奈普汀鈉雜質D的制備方法。

背景技術

噻奈普汀鈉是由法國施維雅國際公司生產的治療精神障礙的藥物。化學名為7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]-硫氮雜卓-11-基)-氨基]庚酸S,S-二氧化物鈉鹽，商品名為達體朗。本品于2001年在國內上市，用于治療輕、中或重度抑郁癥，神經源性和反應性抑郁癥，軀體特別是胃腸道不適的焦慮抑郁癥，酒精依賴病人在戒斷過程中出現的焦慮抑郁癥。

對噻奈普汀鈉雜質的相關研究非常重要，它可以用于噻奈普汀鈉生產中雜質的定性及定量分析，從而可以提高噻奈普汀鈉的質量標準，為安全用藥提供重要指導意義。BP2009版噻奈普汀鈉質量標準中有5項雜質，其中的雜質D市場上沒有銷售，也沒有公開資料報道過雜質D的合成方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種噻奈普汀鈉雜質D的制備方法，為噻奈普汀鈉的質量控制提供合格的對照品。

本發明為實現上述目的，通過以下技術方案實現：一種噻奈普汀鈉雜質D的制備方法，包括以下步驟：

將3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮雜卓-11(6H)-酮-5,5-二氧化物和7-氨基庚酸鹽酸鹽加入有機溶劑中，加入堿性試劑，加熱回流分水，反應完畢后，冷卻至室溫，酸化，過濾，干燥得到粗產物；

將粗產物加入有機溶劑中，加熱攪拌回流30分鐘后，冷卻至室溫，過濾，干燥得到7-[(3-氯-6,11-二氫-6-甲基二苯并[c,f][1,2]-硫氮雜卓-11-基)-亞氨基]庚酸?S,S-二氧化物，即：雜質D。

?

所述的步驟中有機溶劑為甲苯，堿性試劑為氫氧化鈉，3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮雜卓-11(6H)-酮?S,S-二氧化物與7-氨基庚酸鹽酸鹽的摩爾比為1：1.0~1.1，3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮雜卓-11(6H)-酮?S,S-二氧化物與有機溶劑的質量體積比為1g：5~6ml，3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮雜卓-11(6H)-酮?S,S-二氧化物與堿性試劑的摩爾比為1：2.0~2.2，反應時間為5~6小時，酸化試劑為1N稀鹽酸，調pH=5~6。

所述的步驟中有機溶劑為乙醇；粗產物與有機溶劑的質量體積比為：1g：5~6ml。

實施本發明的有益效果是提供了噻奈普汀鈉雜質D?的制備方法，所得產品純度高，適于做雜質對照品研究，解決了噻奈普汀鈉質量控制的難題。

具體實施方式

以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用于說明本發明的技術方案，并非限定本發明的實質。

實施例1：

將30.7g3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮雜卓-11(6H)-酮?S,S-二氧化物和18.2g?7-氨基庚酸鹽酸鹽加入153.5ml甲苯中，加入8g氫氧化鈉，加熱回流5小時，反應完成后，冷卻至室溫，以1N稀鹽酸調pH=5~6，過濾，少量乙醇洗滌，干燥得粗產物36g。

②將36g粗產物加入180ml乙醇中，加熱回流30分鐘，冷卻至室溫，過濾，干燥，得到雜質D純品30.8g，純度大于99.5%，總收率：71%。

實施例2：

將61.4g3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮雜卓-11(6H)-酮?S,S-二氧化物和40g?7-氨基庚酸鹽酸鹽加入368.4ml甲苯中，加入17.6g氫氧化鈉，加熱回流6小時，反應完成后，冷卻至室溫，以1N稀鹽酸調pH=5~6，過濾，少量乙醇洗滌，干燥得粗產物73g。

②將73g粗產物加入438ml乙醇中，加熱回流30分鐘，冷卻至室溫，過濾，干燥，得到雜質D純品62.2g，純度大于99.5%，總收率：71%。

實施例3：

將200g3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮雜卓-11(6H)-酮?S,S-二氧化物和130g?7-氨基庚酸鹽酸鹽加入1.1L甲苯中，加入57g氫氧化鈉，加熱回流5.5小時，反應完成后，冷卻至室溫，以1N稀鹽酸調pH=5~6，過濾，少量乙醇洗滌，干燥得粗產物238g。

②將238g粗產物加入1.3L乙醇中，加熱回流30分鐘，冷卻至室溫，過濾，干燥，得到雜質D純品203g，純度大于99.5%，總收率：72%。