[發(fā)明專利]17-羥基四氫吡喃醚甾族化合物的合成方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210500163.7
• 申請(qǐng)日: 2012-11-30
• 公開（公告）號(hào): CN102964417A
• 公開（公告）日: 2013-03-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王勇;李新宇;付林;廖俊;徐勇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 華中藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07J17/00
• 分類號(hào): C07J17/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種甾族化合物的合成方法，具體涉及一種17-羥基四氫吡喃醚甾族化合物的合成方法。

背景技術(shù)

甾族化合物17-羥基四氫吡喃醚的種類繁多，在甾體藥物羥基保護(hù)和脫保護(hù)的合成反應(yīng)中有著重要的應(yīng)用價(jià)值。一方面由于此類化合物對(duì)強(qiáng)堿、格氏試劑、烷基鋰、金屬氫化物、氧化試劑、烷基化和酰基化試劑等均表現(xiàn)出特別的穩(wěn)定性，且易于在溫和條件下脫除，并且羥基保護(hù)試劑二氫吡喃具有價(jià)廉易得，易于存放等有利條件，極大地豐富了17-羥基四氫吡喃醚甾族化合物的品種；另一方面由于甾體藥物比如睪酮的17β-羥基在體內(nèi)容易代謝失活，如果制成睪酮四氫吡喃醚衍生物后在體內(nèi)先經(jīng)酶的催化，再釋放出睪酮與受體結(jié)合從而產(chǎn)生藥效，可以達(dá)到提高藥物的脂溶性、改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、提高生物利用率、延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間的目的。

中國(guó)專利CN01139147.2公開了一種甾族化合物四氫吡喃醚的制備方法，是以1-睪酮為原料在苯作為溶劑、對(duì)甲苯磺酸作為催化劑、工作壓力0.1MPa的條件下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完全后處理得到粗品。因催化劑對(duì)甲苯磺酸的酸性較強(qiáng)導(dǎo)致雜質(zhì)成分較多，需要采用過硅膠柱層析分離方式拿出產(chǎn)品。該方法在制備過程中使用到一類毒性溶劑苯而且需要加壓反應(yīng)，增大了工業(yè)化生產(chǎn)的難度和環(huán)保壓力；因副產(chǎn)物較多，在精制過程因副產(chǎn)物較多需要采用過硅膠柱層析方式，不僅增大了企業(yè)的生產(chǎn)成本，也限制了該類產(chǎn)品的生產(chǎn)規(guī)模。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種工藝簡(jiǎn)便，生產(chǎn)成本低，反應(yīng)條件溫和，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)的17-羥基四氫吡喃醚甾族化合物的合成方法。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種17-羥基四氫吡喃醚甾族化合物的合成方法，具有以下步驟：

醚化反應(yīng)：攪拌下使17-羥基甾族化合物、非質(zhì)子溶劑、緩沖試劑、催化劑以及二氫吡喃的的體系在室溫至回流溫度下發(fā)生醚化反應(yīng)；

分離、純化：反應(yīng)完全后，經(jīng)飽和鹽水水洗、減壓濃縮、醇類溶劑置換后、加入溶析劑得到17-羥基四氫吡喃醚甾族化合物。

反應(yīng)式如下：

式中：Ⅰ表示17-羥基四氫吡喃醚甾族化合物；Ⅱ表示17-羥基甾族化合物；其中1,2位...和4,5位...代表單鍵或者不存在，當(dāng)4,5位...代表不存在時(shí)5位氫原子為α位氫原子，R₁代表氫原子或者甲基。

上述醚化反應(yīng)步驟中所述的非質(zhì)子溶劑為二氯甲烷或者三氯甲烷。

上述醚化反應(yīng)步驟中所述的緩沖試劑為三乙胺，催化劑為對(duì)甲苯磺酸。

上述分離、純化步驟中所述的醇類溶劑為甲醇或者乙醇。

上述分離、純化步驟中所述的溶析劑為異丙醚。

醚化反應(yīng)步驟中的17-羥基甾族化合物為睪酮、1-睪酮、雄諾龍、諾龍或?qū)毜ね蛛x、純化步驟中的17-羥基四氫吡喃醚甾族化合物則相應(yīng)為睪酮四氫吡喃醚、1-睪酮四氫吡喃醚、雄諾龍四氫吡喃醚、諾龍四氫吡喃醚或?qū)毜ね臍溥拎选?/p>

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：

1.醚化反應(yīng)不使用高毒溶劑苯，降低了現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)人員的身體毒害；

2.醚化反應(yīng)采取常壓反應(yīng)替代加壓反應(yīng)，降低了對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的要求，提高了生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的安全性；

3.醚化反應(yīng)采用對(duì)甲苯磺酸催化并加入緩沖試劑三乙胺的方式替代傳統(tǒng)僅采用對(duì)甲苯磺酸的催化方式，具有反應(yīng)溫和、副產(chǎn)物少的特點(diǎn)；

4.?分離、純化步驟采用醇類溶劑置換反應(yīng)溶劑后加入異丙醚析出產(chǎn)品的方式替代硅膠柱層析分離的精制方式，具有不需要拿出粗品、過程簡(jiǎn)潔、生產(chǎn)成本低、收率高并穩(wěn)定的特點(diǎn)。

具體實(shí)施方式

為了簡(jiǎn)單和清楚的目的，下文恰當(dāng)?shù)厥÷粤斯Ｒ?guī)生產(chǎn)方法的描述，以免那些不必要的細(xì)節(jié)影響對(duì)本技術(shù)方案的描述。

以下用實(shí)例對(duì)本發(fā)明做舉例說明，這些實(shí)例旨在幫助了解本發(fā)明的技術(shù)手段。但應(yīng)理解，這些實(shí)施例只是示例性的，本發(fā)明并不局限于此。

（實(shí)施例1、合成睪酮四氫吡喃醚，即1,2位...代表不存在，4,5位...代表單鍵，R₁代表甲基）

醚化反應(yīng)：依次將睪酮20g、三氯甲烷160ml、三乙胺0.6ml、對(duì)甲苯磺酸1g投入反應(yīng)瓶中，25℃攪拌10分鐘后滴加二氫吡喃12ml。滴畢，升溫回流反應(yīng)3小時(shí)。TLC顯示反應(yīng)完全。