[發明專利](S,S)-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的制備方法

有效

• 申請號: 201210496575.8
• 申請日: 2012-11-29
• 公開（公告）號: CN103030638A
• 公開（公告）日: 2013-04-10
• 發明（設計）人: 唐卓;李光勛
• 申請（專利權）人: 中國科學院成都生物研究所
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 成都賽恩斯知識產權代理事務所(普通合伙) 51212
• 代理人: 張帆;肖國華

技術領域

本發明涉及一種藥物中間體的制備方法，尤其涉及一種莫西沙星的側鏈（S,S）-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的制備方法。?

背景技術

莫西沙星(moxifloxacin，式I)，化學名為1-環丙基-6氟-1,4-二氫-7-[(4as,7as)-八氫-6H-吡咯并[3,5-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸，系由德國Bayer公司研發的氟諾酮類抗菌藥，臨床用其鹽酸鹽。本品特點是治療呼吸道感染較好的藥物之一。式II是莫西沙星的側鏈，即合成莫西沙星的關鍵中間體。?

至今，制備莫西沙星側鏈中間體II仍然是各國研究的熱門課題。現有的合成方法主要有三大類（參見Scheme?1）：?

其一是從2,3-吡啶二羧酸出發，先經過脫水生成酸酐，芐胺對酸酐的開環，再在乙酸酐的作用下關環得到酰亞胺，然后經過氫化吡啶環，還原酰基，拆分，脫芐基就得到莫西沙星的關鍵側鏈II。?

其二是由2，3-二甲基吡啶為起始原料，先上氯，然后再用芐胺，或?者磺酰胺關環成酰亞胺，最后氫化吡啶環，還原酰基，拆分，脫芐基或者磺酰基得產物。?

其三是用一步雜DA反應構建中間體r9，然后再按照前兩種類似的方法合成最終產物。?

縱觀三類方法，主要的區別在于構建兩個雜環方法不同，但均采用拆分方法制備最終產物，因此，總收率較低。迄今為止，制備莫西沙星的關鍵中間體II仍然是各國研究的熱門課題，而對映選擇性的合成該中間體具有非常重要的意義。?

Scheme?1?現有技術的莫西沙星側鏈II的合成路線?

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供了一種新的對映選擇性的合成莫西沙星藥物的中間體（S,S）-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法，由于不需要傳統的拆分方法以及高壓氫化等過程，因此該方法簡便，產率高，成本低，安全可靠，適合于工業化。?

本發明的（S,S）-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的制備方法是利用(R)-2-苯基甘氨醇為手性誘導試劑來對映選擇性合成（S,S）-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法，其特征在于所述方法包括：?

以(R)-2-苯基甘氨醇為原料（化合物1），通過一步Michael加成同時酯交換合成中間體2，中間體2再與丙烯酰氯縮合構建雙環中間體3，接著經過氫化還原高立體選擇性的獲得中間體4；中間體4與芐胺或者對甲氧基芐胺一步胺酯交換得到中間體5，然后用堿來水解中間體5得到中間體6，接著經過脫水來關環得到中間體化合物7，中間體化合物7還原得到中間體化合物8，中間體化合物8脫除氮原子上保護基得到最終產物II，即（S,S）-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶。其具體流程如下Scheme?2。?

Scheme?2?本發明莫西沙星側鏈化合物II的合成路線?

其中，在本發明的上述方法中：其中所述的化合物5-8中R為芐基或對甲氧基芐基；中間體4與芐胺或者對甲氧基芐胺反應得到中間體5。?

另外，水解中間體5時使用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰?或碳酸鉀；使用的溶劑為甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、丙酮或乙腈。?

中間體6脫水關環中使用的脫水試劑為醋酸酐或醋酸鋰；將中間體7還原成中間體8中使用的還原體系為四氫鋁鋰、硼氫化鈉/碘或者硼氫化鈉/四氯化鈦；中間體8脫除氮原子上保護基生成化合物II中使用的催化劑為：醋酸/鈀碳、三氟醋酸/鈀碳或者氫氧化鈀。?

具體地，本發明方法的各中間體及最終產品II（（S,S）-八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶）的具體制備步驟如下：?

其中中間體2的具體制備步驟為：將(R)-2-苯基甘氨醇（化合物1）溶解于甲醇中，逐滴加入丁炔二甲酸二甲酯的甲醇溶液，約1小時滴加完畢，然后于室溫攪拌6小時。反應完成后，經過常規后處理得粗產物，然后通過重結晶得純品中間體2。?

中間體3的具體制備步驟為：將中間體2溶解于四氫呋喃中，室溫下緩慢滴加丙烯酰氯，待滴加完成后，將反應溫度升到70℃回流3小時，然后將反應液冷卻到室溫，加入飽和碳酸氫鈉溶液調pH至中性，然后用二氯甲烷萃取，減壓濃縮后，無水乙醚重結晶得產物中間體3。?

中間體4的具體制備步驟為：將中間體3溶解于甲醇中，加入催化量的鈀碳，常壓室溫加氫氣反應12小時，硅藻土抽濾，減壓濃縮濾液后得產物中間體4。?