[發明專利]聚氨基酸嵌段共聚物、其制備方法及溫度敏感型水凝膠

有效

• 申請號: 201210496188.4
• 申請日: 2012-11-28
• 公開（公告）號: CN102977362A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發明（設計）人: 賀超良;成一龍;莊秀麗;陳學思
• 申請（專利權）人: 中國科學院長春應用化學研究所
• 主分類號: C08G69/40
• 分類號: C08G69/40;C08J3/075;C08L77/00
• 代理公司: 長春菁華專利商標代理事務所 22210
• 代理人: 陶尊新

技術領域

本發明涉及高分子材料技術領域，具體涉及一種聚氨基酸嵌段共聚物、其制備方法及溫度敏感型水凝膠。

背景介紹

刺激響應性水凝膠是一種由親水性高分子組成的三維網絡，能夠感知外界環境，如溫度、pH值、離子強度、生物分子、化學物質、光電和磁場等的微小變化，并通過自身體積的膨脹/收縮轉變、溶膠/凝膠轉變、對細胞黏附/脫附等對外界的刺激產生響應，在藥物控制釋放、物質分離提純、生物活性物質包埋、細胞培養和組織工程等方面具有廣泛的應用前景。

溫度敏感型可注射性水凝膠是一種溫度刺激響應的水凝膠，在低于人體體溫時，溫敏性水凝膠以溶液狀態存在，與藥物、多肽、蛋白質、細胞等生物活性物質較易混合；當注入到人體內部后，由于溫度的變化，溶液迅速發生體積相變，形成水凝膠；在形成水凝膠的過程中，其中的藥物或生物活性物質被包埋在水凝膠內部，然后通過擴散或者水凝膠自身降解緩慢釋放，從而達到長效緩釋的目的。溫敏性可注射性水凝膠也可以作為體內原位組織培養的支架材料，由于注射前為低粘度溶液，因此適合于任意形狀的創口，而且注射過程中不會造成新的創口。同時，溫敏性水凝膠具有應用條件溫和，無需使用有機溶劑，有利于維持生物活性物質的活性等優點，是藥物與細胞釋放載體和生物醫用材料的研究熱點之一。

現有技術公開了多種溫敏性可注射性水凝膠，如聚乙二醇和聚（L-乳酸）的嵌段共聚物水凝膠（Nature,?1997,?388:?860-862.），聚乙二醇和聚氨基酸的嵌段共聚物水凝膠（Macromalecule,?2008,?41:?8204-8209，Biomacromolecules,?2009,?10:?2476-2481.），在溫度變化時可以實現溶膠和凝膠的可逆變化。然而，目前報道的這些水凝膠都難以對材料進行進一步化學和生物分子修飾。尤其是使用生物功能分子對水凝膠材料的修飾，對改善材料的生物功能性，以及與細胞和組織的相互作用具有重要意義，是目前水凝膠材料領域受到廣泛關注和具有挑戰性的研究課題。對于傳統的溫度敏感嵌段共聚物水凝膠，其中的聚乙二醇嵌段主要是碳碳鍵和碳氧鍵，都是非常惰性的，很難進行活化；另外傳統的聚酯和聚氨基酸嵌段，目前也鮮有可修飾基團的報導。當這些聚合物形成水凝膠時，其表面主要是親水的聚乙二醇，難以與蛋白質分子結合，不利于細胞粘附，所以很大程度上限制了其在細胞培養和組織工程上的應用。

發明內容

本發明的目的是為了解決現有的水凝膠難以對材料進行化學和生物份子修飾，從而導致應用范圍窄的問題，而提供一種聚氨基酸嵌段共聚物、其制備方法及溫度敏感型水凝膠。本發明提供的嵌段共聚物形成的溫度敏感型水凝膠含有生物功能側基，應用范圍較廣。

本發明提供了一種聚氨基酸嵌段共聚物，包含具有式（I）或式（II）結構的第一嵌段和具有式（III）結構的第二嵌段：

其中，R為疊氮化生物分子；

x為聚合度，10≤x≤227；

y為聚合度，10≤y≤226；

m為聚合度,?4≤m≤96；

n為聚合度，1≤n≤60。

優選的是，所述R為半乳糖、甘露糖、葡萄糖、生物素或短肽。

優選的是，所述第二嵌段占所述聚氨基酸嵌段共聚物的重量百分數為25%~75%。

本發明提供了一種聚氨基酸嵌段共聚物的制備方法，包括以下步驟：

步驟一：具有式（IV）結構的端氨基化的聚乙二醇單甲醚或具有式（V）結構的端氨基化的聚乙二醇與γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸內酸酐發生聚合反應，得到嵌段共聚物；

其中，x為聚合度，10≤x≤227；y為聚合度，10≤y≤226；

步驟二：將步驟一得到的嵌段共聚物和疊氮化生物分子反應，得到聚氨基酸嵌段共聚物。

優選的是，所述端氨基化的聚乙二醇或端氨基化的聚乙二醇單甲醚與γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸內酸酐的摩爾比為1:（5~120）；

優選的是，所述的步驟二中嵌段共聚物的炔基和疊氮化生物分子摩爾比為1：（0.8~1.2）。

優選的是，所述疊氮化生物分子為半乳糖、甘露糖、葡萄糖、生物素或者短肽。

本發明還提供了一種溫度敏感型嵌段共聚物水凝膠，包含上述技術方案所述的聚氨基酸嵌段共聚物和溶劑。

優選的，所述溶劑為水、生理鹽水、緩沖溶液、組織培養液或體液。

優選的，所述的聚氨基嵌段共聚物的質量分數為2%~30%。

本發明的有益效果