[發(fā)明專利]洛索洛芬有機(jī)胺鹽透皮貼劑及其制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210494672.3
• 申請(qǐng)日: 2012-11-29
• 公開（公告）號(hào): CN102940618A
• 公開（公告）日: 2013-02-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 方亮;楊瑩瑩;權(quán)鵬;寸冬梅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 沈陽藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/70
• 分類號(hào): A61K9/70;A61K31/192;A61P29/00
• 代理公司: 沈陽圣群專利事務(wù)所(普通合伙) 21221
• 代理人: 王鋼

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種洛索洛芬有機(jī)胺鹽透皮貼劑及其制備方法，它屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

洛索洛芬(Loxoprofen)，1986年7月在日本上市，商品名“樂松”，是第一個(gè)丙酸類前體型非甾體抗炎藥(NSAIDs)。化學(xué)名稱為2-[4-2-氧代環(huán)戊烷-1-基甲基苯基]丙酸，分子式為C₁₅H₁₈O₃，分子量為246.31，?pK_a4.2，為類白色或微黃色結(jié)晶性粉末，幾乎無臭，無味。在丙酮中易溶。熔點(diǎn)為108.5-111°C，log?P（正辛醇/水分配系數(shù)對(duì)數(shù)）1.87。洛索洛芬具有抗炎、解熱及鎮(zhèn)痛作用，廣泛應(yīng)用于慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，變形性關(guān)節(jié)炎，腰痛病，肩周炎，頸肩腕綜合征；手術(shù)后、外傷后及拔牙后的鎮(zhèn)痛消炎；急性上呼吸道炎癥的解熱鎮(zhèn)痛。洛索洛芬鈉與臨床上同類藥物相比，其特點(diǎn)主要體現(xiàn)在：更強(qiáng)（臨床效果好），研究顯示，其抗炎鎮(zhèn)痛作用與酮洛芬、萘普生及吲哚美辛相比，強(qiáng)4-6倍；更快（口服30分鐘血漿濃度即達(dá)峰值）；更安全（副作用小）。突出的治療效果使其成為應(yīng)用非常普遍的藥物。

洛索洛芬在臨床上主要有口服和外用兩類制劑。用洛索洛芬治療往往需要長期用藥，本品與其它NSAIDs一樣，口服用藥主要不良反應(yīng)也表現(xiàn)在胃腸道。其不良反應(yīng)多為惡心、嘔吐、食欲不振、胃痛，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)皮疹、瘙癢、水腫，偶見休克，急性腎功能不全，腎病綜合癥，白細(xì)胞及血小板減少等。為此國內(nèi)外藥學(xué)工作者作了大量的研究工作，進(jìn)行了藥物新劑型的設(shè)計(jì)，主要的目標(biāo)是提高療效，減少副作用，提高患者的用藥依從性。目前國內(nèi)外已公開的關(guān)于洛索洛芬透皮貼劑的專利中大都是以洛索洛芬和洛索洛芬鈉為主藥，通過化學(xué)促進(jìn)劑或其它方法促進(jìn)藥物的透過性。其中CN1231700A描述了一種通過洛索洛芬及其藥學(xué)可用的鹽與克羅米通聯(lián)合應(yīng)用制備外用制劑的方法，雖然也提到了洛索洛芬有機(jī)胺鹽，但是專利中也強(qiáng)調(diào)了最優(yōu)選的是鈉鹽，并且也沒有具體的實(shí)例支持。另外，國內(nèi)也有人對(duì)溶液系統(tǒng)中有機(jī)胺和促透劑的聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行過研究，并且發(fā)表中文文章《有機(jī)胺類及不同透皮促進(jìn)劑聯(lián)合應(yīng)用對(duì)洛索洛芬經(jīng)皮滲透的影響》（光譜實(shí)驗(yàn)室，王飛，2012,29（3）:1766-1771），但是，考慮到貼劑的環(huán)境與溶液系統(tǒng)的環(huán)境不相同，導(dǎo)致最終的結(jié)果可能截然相反，所以很有必要對(duì)貼劑環(huán)境下的透過情況進(jìn)行系統(tǒng)研究。考慮到皮膚屏障主要由親脂性的角質(zhì)層和親水性的活性表皮組成，這表明具有適宜親脂性的藥物才能透過皮膚被人體吸收，因此，考慮通過離子對(duì)技術(shù)制備洛索洛芬有機(jī)胺復(fù)合物來制備透過性更好，安全性更高的外用貼劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種療效好、副作用小、透過性好、安全性高的洛索洛芬有機(jī)胺鹽透皮貼劑及其制備方法。

????為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明是通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

洛索洛芬有機(jī)胺鹽透皮貼劑，它由背襯層、藥物儲(chǔ)庫層及防粘層構(gòu)成,其中藥物儲(chǔ)庫層主要包括洛索洛芬有機(jī)胺鹽、壓敏膠、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑,?其中洛索洛芬的用量占?jí)好裟z固成分含量的1%-30wt%，經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑用量占?jí)好裟z固成分含量的1%-30wt%。

上述的洛索洛芬有機(jī)胺鹽是洛索洛芬二乙胺、洛索洛芬三乙胺、洛索洛芬單乙醇胺、洛索洛芬二乙醇胺、洛索洛芬三乙醇胺、洛索洛芬N-羥乙基吡咯烷、洛索洛芬N-羥乙基哌啶中的任意一種。

????上述的壓敏膠基質(zhì)材料為硅酮、異丁烯、丙烯酸酯或纖維素類以及它們的衍生物中的一種；背襯層選用含鋁聚乙烯復(fù)合膜或彈性無紡布；防粘層為表面經(jīng)硅油防粘處理或含氟的聚酯膜或紙。

上述的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑為肉豆蔻酸異丙酯、薄荷醇、吐溫-80、Transcutol?P、二乙二醇單乙基醚?、司盤-80?、油酸、N-甲基-2-吡咯烷酮或氮酮中的一種或幾種。

上述洛索洛芬有機(jī)胺鹽透皮貼劑的制備方法，將符合所述重量的洛索洛芬有機(jī)胺鹽溶于無水乙醇，然后與壓敏膠和經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑充分混合，轉(zhuǎn)移涂布于防粘層上，經(jīng)過30～90℃干燥，然后用背襯層復(fù)合，沖切，即制成洛索洛芬鹽透皮貼劑，厚度約30μm-100μm。

上述的洛索洛芬有機(jī)胺鹽是通過如下方法合成：

a．將洛索洛芬溶解或均勻分散在丙酮、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、石油醚、乙醇中的一種或幾種的混合溶劑中；

b．在攪拌下緩慢加入等摩爾量的有機(jī)胺；

c．室溫?cái)嚢瑁玫侥繕?biāo)產(chǎn)物。

由于采用上述技術(shù)方案，使得本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)和效果：