[發明專利]一種達比加群酯中間體的制備方法

無效

• 申請號: 201210494089.2
• 申請日: 2012-11-28
• 公開（公告）號: CN102977077A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發明（設計）人: 胡華南;屠雄飛;林祖峰;王小強
• 申請（專利權）人: 浙江燎原藥業有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 杭州浙科專利事務所(普通合伙) 33213
• 代理人: 鄭文濤;嚴曉

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體是一種達比加群酯中間體的制備方法。??????

背景技術

甲磺酸達比加群酯(?dabigatran?etexilate?mesylate)?為達比加群的前藥，化學名為3-［2-［［4-［［［(?己氧基)?羰基］氨基］亞氨甲基］苯基］氨基］甲基］-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基］羰基］(吡啶-2-基)氨基］丙酸乙酯甲磺酸鹽，系德國Boehringer?Ingelheim公司研制開發，于2008年4?月首次在德國和英國上市，商品名Pradaxa。甲磺酸達比加群酯是繼華法林之后50年來首個上市的全新口服直接抗凝血藥物，2008年在歐盟獲準用于全髖或全膝關節置換手術術后靜脈血栓的預防。該藥口服后在體內釋放出達比加群，與凝血酶的纖維蛋白特異位點結合，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷凝血瀑布網絡的最后步驟及血栓形成。2010年10月，FDA又批準甲磺酸達比加群酯膠囊用于非瓣膜性房顫患者預防血栓和腦卒中的發生。與華法林等維生素K?拮抗劑相比，甲磺酸達比加群酯不但具有有效、可預測且一致的抗凝作用以及良好的卒中預防作用，而且具有出血風險較低，無需常規監測等優點，藥物間相互作用的可能性較低，且不與食物發生相互作用。甲磺酸達比加群酯的上市，是抗血凝治療領域和潛在致死性血栓預防領域的一項重大突破，具有里程碑意義。

????甲磺酸達比加群酯的合成工藝，首次公開于國際專利WO98/37075中，已有許多的文獻和專利報道，其中間體3-[?[?[2-[?[?(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯鹽的合成是制備甲磺酸達比加群酯的關鍵步驟，該中間體的鹽主要有三種：1)?3-[?[?[2-[?[?(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯鹽酸鹽；2）3-[?[?[2-[?[?(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯醋酸鹽；3）3-[?[?[2-[?[?(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯對甲苯磺酸鹽，但是由于其中間體鹽酸鹽和醋酸鹽具有很強的吸濕性，難以結晶提純，不利于規模化生產，而中間體的對甲苯磺酸鹽，其吸濕性不強，同時具有良好的化學穩定性和熱穩定性，易于結晶提純，從而使得合成甲磺酸達比加群酯的工藝過程簡化，且改善了生產環境，更有利于規模化生產。

????式I化合物：3-[?[?[2-[?[?(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的對甲苯磺酸鹽的制備主要有以下兩種方法：

????第一種方法；WO2008/095928公開了首先由相應的式III化合物通過pinner法合成相應的脒式IV化合物，過濾，除去不溶物，濾液減壓濃縮至干后再加入對甲苯磺酸乙醇溶液成鹽生成式I化合物。該方法生成的式IV化合物，難以濃縮干燥，不易分離提純，不利于式I化合物的規模化生產。

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第二種方法：WO2006/000353，WO2007/071742和WO2012/004396中，公開了首先由相應的式V化合物通過Pd/C還原合成相應的脒，過濾，除去不溶物，濾液減壓濃縮至干后再加入對甲基苯磺酸的乙醇溶液成鹽生成式I化合物。該方法式V化合物的合成相對于式III化合物要復雜，而且需要高壓加氫還原，同樣生成的脒難以濃縮干燥，不易分離提純，不利于式I化合物的規模化生產。

?上述兩種工藝路線都是先合成脒化合物（式IV），然后再與對甲苯磺酸成鹽，但是脒化合物在合成過程中不穩定，且工業上分離純化難度大，工藝繁瑣，需要耗費大量的試劑及能源，成本較高的問題；而若將式VI化合物不需要濃縮至干，直接成鹽，則會導致產物質量不高、收率低等問題。

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發明內容

本發明目的是提供一種以改良方式大規模合成式I化合物，其中式VI化合物的合成不需要分離或濃縮至干，可避免上述缺點的方法。