[發明專利]一種積雪草有效提取物聚乙二醇軟膏劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201210492425.X
• 申請日: 2012-11-28
• 公開（公告）號: CN102988434A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發明（設計）人: 劉敏敏;馬小來;李鋰
• 申請（專利權）人: 深圳市海普瑞藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K36/23
• 分類號: A61K36/23;A61K47/34;A61K9/06;A61P17/02
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技術領域

本發明涉及一種局部外用半固體藥物制劑，具體而言是涉及以積雪草有效提取物為原料藥，以聚乙二醇（PEG）為基質的局部外用軟膏劑及其制備方法。?

背景技術

積雪草[Centella?asiatica?(L.)?Urban.]為傘形科積雪草屬植物，是傳統的促進傷口愈合藥。2010版《中國藥典》中收載了積雪草和積雪草總苷兩個品種。目前已經證實積雪草的有效提取物包括積雪草苷、羥基積雪草苷、積雪草酸和羥基積雪草酸等五環三萜類成分[趙宇新，李曼玲，馮偉紅等.?積雪草的研究進展.?中國中醫藥信息雜志，2002，8?(9)?81-84]。大量現有文獻表明，積雪草有效提取物能激活上皮細胞，促進正常肉芽組織形成，使創面迅速愈合；能夠抑制成纖維細胞的增殖，對無序的瘢痕增生具有抑制及緩和作用，可防止粘連形成[A.?Shukla,?A.M.?Rasik,?G.K.?Jain,?et?al.?In?vitro?and?in?vivo?wound?healing?activity?of?asiaticoside?isolated?from?Centella?asiatica.?Journal?of?Ethnopharmacology?65?(1999)?1-11]；積雪草有效提取物濃度低至10^-8～10^-12（W/W）時，仍可加速燒傷創面的愈合[Yoshiyuki?Kimura,?Maho?Sumiyoshi,?et?al.?Facilitating?action?of?asiaticoside?at?low?doses?on?burn?wound?repair?and?its?mechanism.?Eur.?J.?Pharma.?584?(2008)?415-423]。臨床上用于皮膚外傷、潰瘍、燒燙傷、手術傷口、瘢痕疙瘩或硬皮病等皮膚病癥的治療。?

作為積雪草最大藥理活性成分的積雪草苷是一種難電離的弱酸性化合物，分子量較大（C₄₈H₇₈O₁₉，M_r:?959.15Da），水溶性和脂溶性均較差[Soon-Sun?Hong,?Jong-Ho?Kim,?Hong?Li,?et?al.?Advanced?Formulation?and?Pharmacological?Activity?of?Hydrogel?of?the?Titrated?Extract?of?C.?Asiatica.?Arch.?Pharm.?Res.?28?(2005)?502-508]。25℃時在水中的平衡溶解度為282.7μg·mL^-1，在正辛醇-水中的油水分配系數P為0.461[翁駿.積雪草苷及其類似物的吸收和代謝性質研究.碩士論文]。積雪草苷在水中極微溶解，溶解性能限制了其透皮吸收。研究表明藥物透皮吸收的最佳油水分配吸收為2～3，積雪草苷的油水分配系數為0.461，這也在一定程度上反映其脂溶性較差，不易透皮吸收。積雪草苷在空氣中或水溶液中不穩定，容易氧化和降解，極大影響制劑的穩定性。?

因此，尋找一種合適的基質，以提高其皮膚滲透性，提高主要藥理活性成分積雪草苷的化學穩定性，便于藥物制劑的配制，顯得尤為重要。?

檢索到專利CN100515426C、CN1833649A、CN1857291A、CN101069692A、CN101897741A、CN1788730B、CN1682744A、US20040151789、US20040121027中涉及利用以積雪草提取物或主要成分積雪草苷制備的外用制劑，這些專利中使用的基質主要為親水性的凝膠基質，如卡波姆、纖維素類、PVA、PVP、西黃蓍膠、明膠和海藻酸鹽等，其中有些加入極少量的聚乙二醇，未檢索到只以聚乙二醇為基質的積雪草提取物軟膏劑的專利。專利CN100588403C和CN100586438C中涉及積雪草苷或積雪草總苷的滴丸劑，其基質為僅為固態的PEG4000、PEG6000或者兩者組成的混合物。滴丸劑為口服固體制劑，與本發明所述的外用的半固態的積雪草有效提取物聚乙二醇軟膏劑有本質的區別。?