[發明專利]一種可用于制備化療藥物的化合物

無效

• 申請號: 201210491952.9
• 申請日: 2012-11-28
• 公開（公告）號: CN103833618A
• 公開（公告）日: 2014-06-04
• 發明（設計）人: 張曉鳳
• 申請（專利權）人: 張曉鳳
• 主分類號: C07C323/47
• 分類號: C07C323/47;A61K31/15;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種可用作化療劑的化合物及其制備方法。

背景技術

鱗狀細胞癌(squamous?cell?carcinoma)簡稱鱗癌，常發生在身體原有鱗狀上皮覆蓋的部位，如皮膚、口腔、唇、子宮頸、陰道、食管、咽喉等處。有些部位如支氣管、膽囊、腎等處，正常時雖不由鱗狀上皮覆蓋，但可通過鱗狀上皮化生而發生鱗狀細胞癌。此癌肉眼上常呈菜花狀，也可因癌組織壞死脫落而形成潰瘍。癌組織也同時向深層作浸潤性生長。

鱗狀細胞癌是皮膚表皮細胞的一種惡性腫瘤。發病率約為眼瞼惡性腫瘤的8%。多見于50歲上老年人。男性多于女性。好發于眼瞼皮膚結膜交界處的皮膚棘細胞層。開始呈結節?狀，與基底細胞癌很相似，但角質豐富，隨腫瘤之發展，可出現疼痛，特別是當腫瘤侵及眶上、下神經時。?鱗狀細胞癌臨床上可分為二種類型：潰瘍型：潰瘍底部堅硬、充血、潰瘍較深?，高低不平，邊緣高起，甚至外翻，有時呈火山口狀。菜花狀或乳頭狀：腫瘤向表面發展，可以很大，表面呈菜花狀或乳頭狀，表面有破潰感染則有腥臭味。?鱗狀細胞癌惡性程度較基底細胞癌大，生長快，破壞范圍廣，可以破壞眼瞼、眼球、眼眶、鼻竇及面部等。一般易沿淋巴組織轉移到附近組織，如耳前及頜下淋巴結甚至全身。這是它與基底細胞癌的不同點。

以往的鱗癌化療多采用順鉑(Cisplain,?DDP)與5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,?5-FU)的聯合化療方案，有效率為25%~35%，中位生存時間為6~9個月，主要副作用為粘膜炎和骨髓抑制，但至今沒有循證醫學證據，證明化療能延長晚期鱗癌患者的生存。2006年Homs等(Homs?MYV,?v.?d.?Gaast?A,?Siersema?PD,?et?al.?2006)發表了晚期鱗癌化療的Meta分析，收集了7個隨機對照臨床試驗，結果表明，以DDP聯合5-FU為主的化療并不能延長鱗癌患者的生存。

因此仍然需要開發對鱗癌進行有效化療的小分子化合物制備化療藥物。

發明內容

本發明的目的之一就是針對鱗癌臨床治療的問題，開發新的化合物在治療鱗癌藥物中的用途。

I

本發明的另一目的是提供了一種治療鱗癌的藥物制劑，其含有上述化合物或所述化合物的晶體形式作為活性成分，另外還含有任何藥物上可接受的助劑。當把本發明的藥物制劑施于哺乳動物，如人類時，日劑量通常由處方醫師決定，并且劑量一般隨個體患者的年齡、體重、性別和反應以及患者的癥狀的嚴重程度而變。通常，成人給藥劑量為1-500?mg活性成分/kg體重每天，優選5-300?mg活性成分/kg體重每天，更優選10-200?mg活性成分/kg體重每天。

具體實施方式

下面通過實施例對本發明作進一步說明。應該理解的是，本發明實施例所述制

備方法僅僅是用于說明本發明，而不是對本發明的限制，在本發明的構思前提下對本發明制備方法的簡單改進都屬于本發明要求保護的范圍。實施例中用到的所有原料和溶劑均購自Sigma?Biochemical?and?Organic?Compounds?for?Research?and?Diagnostic?Clinical?Reagents公司。

實施例1：式I化合物的制備：

(1)(E)-4-(4-羥基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成

向100?mL三口燒瓶中依次加入4-羥基苯甲醛(20.0?mmol)，24?mL丙酮，10?mL水，攪拌至固體全部溶解，逐滴滴加氫氧化鈉(24?mmol)+20?mL水的溶液，反應液由淡黃色清液變為酒紅色清液，反應完全，旋轉蒸發除去丙酮，向殘液中加入70?mL熱水至紅色固體全部溶解，通入二氧化碳30?min左右至反應液不再變色為止，有淡黃色固體產生，過濾，水洗，烘干，用丙酮/水重結晶，得到淡黃色固體，收率：84%，

熔點：99~101?°C。

(2)(1E,4E)-1-(4-羥基苯基)-5-(3-巰甲基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成