[發明專利]合成(R)-β-羥基十四烷酸酯的方法

無效

• 申請號: 201210491574.4
• 申請日: 2012-11-27
• 公開（公告）號: CN102976940A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發明（設計）人: 孫彬;彭立增
• 申請（專利權）人: 山東師范大學
• 主分類號: C07C69/675
• 分類號: C07C69/675;C07C67/31
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 彭成

技術領域

本發明涉及一種合成(R)-β-羥基十四烷酸酯的方法。

背景技術

隨著人們物質生活水平的提高和飲食結構的不盡合理，肥胖癥的人數呈逐年上升趨勢，由于肥胖可能誘發或加重糖尿病、脂肪肝、心腦血管系統疾病等，因此肥胖已成為嚴重危害人類健康的疾病之一。目前臨床上廣泛使用的減肥藥物主要有奧利司他（Orlistat）。奧利司他（Orlistat）是一種長效和強效的特異性胃脂肪酶和胰脂肪酶抑制劑，可在胃腸道通過與胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸殘基共價結合使酶失活，從而抑制食物中約30%的脂肪的水解和吸收，達到減輕患者體重的目的。研究表明，該藥物在長期控制肥胖患者體重的同時，還能降低患者的高血脂、高血壓和高血糖等肥胖相關疾病的發病率。奧利司他具有全身吸收少，重復用藥無積蓄作用，血藥濃度低，無耐受性等優點，其不良反應主要是胃腸道反應（Weibel,E.K.,et?al.J.Antibiot.1987,40,1081;Zhi,J.et?al.J.Clin.Pharmcol.1995,35,1103;Schwindt,M.A.Org.Pro.Res.Development,2007,11,524）。

目前，奧利司他通常以天然產物利普司他汀（Lipstatin）為原料制備，由于該天然產物不易獲得，因而使用該方法制備奧利司他導致生產成本過高，患者難以承受。因此，通過化學全合成方法制備奧利司他，有利于降低肥胖患者的用藥成本。

通過對奧利司他式（Ⅱ）的結構進行分析可知，光學純的式（I）化合物（β-羥基十四烷酸酯）是合成奧利司他的重要原料。因此，開發有效制備光學純式（I）化合物（β-羥基十四烷酸酯）的方法具有重要的應用前景。

中國發明專利CN101538285A報道了酸性條件下，采用手性催化劑[(R)-Ru(MeOBIPHEP)Cl₂]₂·Et₃N不對稱催化式（III）化合物（β-羰基十四烷酸酯）制備式（I）化合物。但該方法需在高壓（60kg/cm²）情況下才能得到高立體選擇性（>98.5%ee）的式（I）化合物（見下式）。式中R是低級烷基或支化低級烷基。

發明內容

針對上述現有技術，鑒于目前式（I）化合物合成方法存在的缺陷，本發明提供了一種利用改良手性催化劑(R)-BINAP-RuBr₂將式（III）化合物轉化為式（I）化合物的方法。

本發明是通過以下技術方案實現的：

一種合成(R)-β-羥基十四烷酸酯的方法，反應式如下所示：

式中R指含有1～6個碳原子的飽和烷基。

包括如下步驟：

（1）在改良手性催化劑(R)-BINAP-RuBr₂的存在下，將式（III）化合物溶于溶劑中進行催化氫化，反應過程中氮氣保護，反應溫度為10℃～80℃，反應時間為0.5～48小時，反應壓力為0.01～6kg/cm²；

（2）上述反應結束后，用氫氣置換氮氣，然后，將反應溶液劇烈攪拌，保溫，在0.1～0.2kg/cm²壓力下進行氫化，至不再消耗氫氣（約10～12小時）；用氮氣排除氫氣，將反應溶液減壓濃縮，然后用正己烷重結晶，得到白色結晶固體，即為(R)-β-羥基十四烷酸甲酯；結晶后，進行色譜柱分析，色譜條件：OD-H色譜柱；流動相為正己烷：異丙醇=98:2；流速：1.0mL/min。

所述步驟（1）中，所采用的溶劑是醇類或鹵代烴，優選甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、氯仿、二氯甲烷中的一種或多種。

本發明開創性的使用改良手性催化劑(R)-BINAP-RuBr₂催化合成(R)-β-羥基十四烷酸酯系列化合物，利用該催化劑可在較低壓力（0.01～6kg/cm₂）情況下就能將式（III）化合物轉化得到高立體選擇性（>98.5%ee）的式（I）化合物，避免了高壓氫化設備，避免了使用耐酸設備。

本發明的合成(R)-β-羥基十四烷酸酯的方法，采用改良手性催化劑進行不對稱還原，采用常壓不銹鋼氫化設備，避免使用高壓氫化設備，避免使用耐酸設備，具有成本低、收率高、反應條件易于實現且適合于大規模工業化生產式（I）化合物等優點，與現有技術相比，具有較大的競爭優勢。

具體實施方式