[發明專利]羅氟司特的制備方法

有效

• 申請號: 201210490945.7
• 申請日: 2012-11-27
• 公開（公告）號: CN102942521A
• 公開（公告）日: 2013-02-27
• 發明（設計）人: 王朝陽;馬靜君;郭培良;黃耀宗;王利春;沈芃;梁隆;程志鵬
• 申請（專利權）人: 四川科倫藥物研究有限公司
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;杜朗宇

1.羅氟司特——3-（環丙基甲氧基）-N-（3,5-二氯吡啶-4-基）-4-（二氟甲氧基）苯甲酰胺的制備方法，其特征在于：它包括如下操作步驟：

（一）取3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸和4-氨基-3,5-二氯吡啶，以N,N’-二環己基碳二亞胺為催化劑，進行酰胺反應；其中，4-氨基-3,5-二氯吡啶與3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的摩爾用量比大于或等于1，N,N’-二環己基碳二亞胺與4-氨基-3,5-二氯吡啶的摩爾用量比大于或等于1；酰胺反應所用溶劑為非質子極性溶劑；

（二）反應完成后，加入N,N’-二環己基脲的不良溶劑,純化，即得羅氟司特精制品。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述非質子極性溶劑為N，N-二甲基甲酰胺或/和二氯甲烷；所述N,N’-二環己基脲的不良溶劑為水或/和二氯甲烷。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸與4-氨基-3,5-二氯吡啶以及N,N’-二環己基碳二亞胺的摩爾比為（0.5~1）：1：(1~3)。

4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于：3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸與4-氨基-3,5-二氯吡啶以及N,N’-二環己基碳二亞胺的摩爾比為（0.5~0.8）：1：（1~2）。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（一）的具體操作如下：

（1）取4-氨基-3,5-二氯吡啶加入非質子極性溶劑溶解，加入催化劑N,N’-二環己基碳二亞胺,溫度控制在-5~60℃攪拌反應；

（2）取3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸溶于非質子極性溶劑中，溶液滴加至步驟（1）的反應液中，室溫攪拌，進行縮合反應。

6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于：步驟（1）中，在室溫下攪拌反應。

7.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于：步驟（一）中，3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸與其非質子極性溶劑的用量比為1：（1.5~20）w/v；4-氨基-3,5-二氯吡啶與其非質子極性溶劑的用量比為1：（1.5~20）w/v。

8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于：步驟（一）中，3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸與其非質子極性溶劑的用量比為1：（3~7）w/v；4-氨基-3,5-二氯吡啶與其非質子極性溶劑的用量比為1：（3~7）w/v。

9.根據權利要求1或5所述的制備方法，其特征在于：步驟（一）中，所述非質子溶劑為N，N-二甲基甲酰胺；步驟（二）的具體操作步驟如下：

A、用稀鹽酸調節pH至2~3，濾除固體，減壓濃縮后，加入二氯甲烷，待固體析出完全，過濾，濾液減壓除去二氯甲烷后，以水-乙酸乙酯系統萃取，合并乙酸乙酯層；

B、取乙酸乙酯層，洗至中性，乙酸乙酯層干燥除水，濃縮至干，再加異丙醇攪拌，過濾，所得濾渣即為羅氟司特粗品；

C、將羅氟司特粗品重結晶，即得羅氟司特精制品。

10.根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于：步驟A、B所述稀鹽酸的濃度為1-6mol/L；步驟C中，所述重結晶的操作如下：將羅氟司特粗品溶于丙酮，加入異丙醇，降溫析晶，取結晶，干燥，即得羅氟司特精制品。

11.根據權利要求10所述的制備方法，其特征在于：步驟C中，羅氟司特粗品在50~70℃下溶于丙酮中，加入丙酮體積0.5-5倍量的異丙醇，降溫至0~-15℃析晶。

12.根據權利要求11所述的制備方法，其特征在于：異丙醇的用量為丙酮體積的1倍。

13.根據權利要求1或5所述的制備方法，其特征在于：步驟（一）中，所述非質子溶劑為二氯甲烷；步驟（二）的具體操作步驟如下：

1)過濾，濾液用稀鹽酸調節pH至2~3，濾除固體，取水層，減壓濃縮后，以水-乙酸乙酯系統萃取，合并乙酸乙酯層；

2)取乙酸乙酯層，洗至中性，乙酸乙酯層干燥除水，濃縮至干，再加異丙醇攪拌，過濾，所得濾渣即為羅氟司特粗品；

3)將羅氟司特粗品重結晶，即得羅氟司特精制品。

14.根據權利要求1或5所述的制備方法，其特征在于：步驟（1）、（2）中，所述非質子溶劑為N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷，且步驟（1）、（2）所用溶劑不相同；

步驟（二）的具體操作步驟如下：

a、用稀鹽酸調節pH至2~3，濾除固體，減壓濃縮后，待固體析出完全，過濾，濾液濃縮后，加入水和乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯層；

b、取乙酸乙酯層，洗至中性，乙酸乙酯層干燥除水，濃縮至干，再加異丙醇攪拌，過濾，所得濾渣即為羅氟司特粗品；

c、將羅氟司特粗品重結晶，即得羅氟司特精制品。