[發明專利]一種二氟潑尼酯的新晶型及其制備方法

無效

• 申請號: 201210487545.0
• 申請日: 2012-11-27
• 公開（公告）號: CN102964412A
• 公開（公告）日: 2013-03-13
• 發明（設計）人: 孔祥雨;張雯;劉憲華;馮光玲;姜明俊
• 申請（專利權）人: 山東省醫藥工業研究所
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及二氟潑尼酯的一種新晶型及其制備方法。

背景技術

二氟潑尼酯（Difluprednate），又名二氟孕甾丁酯，分子式：C₂₇H₃₄F₂O₇，分子量：508.55，CAS號：23674-86-4其化學結構式如下：?????????????????????????????????????????????????

二氟潑尼酯(二氟孕甾丁酯)是一種潑尼松龍的二氟化的衍生物，有強效的抗炎活性，其結構與其它皮質激素類藥物相似，氟化在碳6位和碳9位。2008年6月23日，美國FDA批準由sirion?Therapeutics公司研制的0.05%二氟潑尼酯眼用乳液(Difluprednate,?Durezol)上市，用于治療術后局部炎癥和疼痛。

G.Giammarrusti（Boll?Chim?Farm,1992,vol131,no10,pp.380-385）等對二氟潑尼酯的晶型進行了研究，報道了二氟潑尼酯三種晶型的特征及制備方法。

其中，A晶型為將二氟潑尼酯用二氯甲烷溶解后減壓蒸干獲得。B晶型為將二氟潑尼酯用甲醇室溫溶解后，滴入冰水析出固體，過濾干燥獲得。C晶型為將二氟潑尼酯用甲醇加熱溶解后，降溫析晶，過濾干燥獲得。

上述三種二氟潑尼酯的晶型中，A晶型結晶狀態不均勻，為粉末狀，放置過程中容易吸潮。B和C晶型在制備過程中用到了甲醇，而根據我們對二氟潑尼酯性質的研究，在結晶過程中使用含有甲醇或乙醇的溶劑會使二氟潑尼酯有關物質出現顯著的增長，不利于制備高純度的藥用二氟潑尼酯。

我們對上述三種二氟潑尼酯的晶型進行了長期的穩定性研究，將上述三種晶型的二氟潑尼酯于40℃放置3個月后，測定了三種二氟潑尼酯樣品的晶型及有關物質。結果發現三種二氟潑尼酯樣品的晶型沒有發生改變，但有關物質有顯著的增長，A、B、C三種晶型有關物質增長的量分別為0.11%、0.15%、0.14%。

發明內容

本發明的目的在于提供一種二氟潑尼酯的新晶型，及其制備方法。

本發明的目的在于提供一種二氟潑尼酯的新晶型，其特征在于：其粉末X-衍射圖譜2θ在以下值左右有特征峰：10.8，11.4，12.4，13.3，14.4，15.6，16.4，17.1，17.9，18.7，20.0，21.9，22.4，22.8，24.4，26.6，28.7，29.0，40.8。

其紅外光譜中在以下值有吸收峰（cm^-1）：3493，2962，1728，1668，1631，1459，1412，1383，1224，1155，1074，1027，993，941，898，820。

本發明目的在于提供一種二氟潑尼酯的新晶型，其特征在于：熔點為192-194℃。

本發明目的在于提供一種二氟潑尼酯的新晶型，其制備方法包括以下步驟：

a.二氟潑尼酯置于反應容器中加入適量甲苯加熱至40-60℃攪拌；

b.加入適量丙酮加熱攪拌使固體溶解；

c.降低溫度，靜置析晶，過濾出晶體，40℃真空干燥獲得。

進一步地，甲苯、丙酮量為二氟潑尼酯重量的3-8倍量。

進一步地，步驟a中的加熱溫度為40-60℃。

干一步地于管進一步地，步驟c中的析晶溫度為5-10℃，析晶時間為24小時，干燥時間為4小時，真空度為150mmHg。

本發明所提供的新晶型及其制備方法的優點在于工藝操作簡單，得到的粒狀結晶均勻穩定，工藝重現性好。只需將二氟潑尼酯用甲苯與丙酮的混合溶劑加熱溶解后，在靜置狀態下5-10℃緩慢析出結晶并過濾，以真空干燥的方式于40℃干燥4小時即可獲得。將本發明制備的二氟潑尼酯新晶型于40℃放置3個月后，測定其晶型及有關物質，結果顯示樣品的晶型沒有發生改變，初始水平及放置后的有關物質均明顯低于文獻報道晶型。因此，本發明獲得的二氟潑尼酯新晶型具有更好的穩定性，更加利于二氟潑尼酯原料藥的儲存及制劑生產過程中的質量控制。

附圖說明

圖1??在25℃測定的二氟潑尼酯新晶型的粉末-X衍射圖

圖2??在25℃測定的二氟潑尼酯新晶型的紅外光譜圖

具體實施例

下面將結合實施例對本發明作進一步說明，以便使本領域專業技術人員更全面的理解本發明，但不以任何方式限制本發明。

實施例1