[發明專利]一種奧沙利鉑長循環脂質體及其應用

無效

• 申請號: 201210485584.7
• 申請日: 2012-11-23
• 公開（公告）號: CN103169659A
• 公開（公告）日: 2013-06-26
• 發明（設計）人: 曾昭武;肖人鐘;謝恬;王小麗;王俊潔;周廣林;劉星言
• 申請（專利權）人: 杭州師范大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/282;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;俞慧

（一）技術領域

本發明涉及藥物脂質體領域，尤其涉及一種奧沙利鉑長循環脂質體及其應用。

（二）背景技術

奧沙利鉑是第三代鉑類抗癌藥物。2004年FDA批準注射用奧沙利鉑與5-氟脲嘧啶和亞葉酸聯合用于進展期結腸直腸癌的一線治療。現已上市的奧沙利鉑制劑有水針劑和凍干粉針。奧沙利鉑對中晚期結腸直腸癌療效顯著，也可治療胃癌等其他消化道腫瘤。但隨著奧沙利鉑在臨床上的大量應用，其不良反應也被不斷發現和報告。神經毒性、胃腸道反應、骨髓抑制是其常見的不良反應。

脂質體是一種生物相容性好的給藥系統，作為抗腫瘤藥物的輸送載體，可提高藥物的腫瘤靶向性，降低藥物毒性，因此受到人們的關注。將奧沙利鉑制成脂質體輸送至體內，可將藥物更好的輸送至腫瘤部位，提高藥物的抗腫瘤作用，降低其毒性反應。奧沙利鉑為水溶性藥物，制備成脂質體之后，包封率不高且容易發生滲漏。既要保持脂質體較高的包封率，又不能因此降低脂質體中的藥物濃度，這是制備奧沙利鉑長循環脂質體的一個主要難點。

中國專利200310124776.6和WO/2007/099377中公開了奧沙利鉑長循環脂質體，但它們要么采用的原料昂貴，要么工藝要求很高，要么包封率較低，較難用于工業化大生產。中國專利200710025130.0中陳祥峰等采用過濾柱分離精制，提高包封率，但該法較難用于工業化大生產。楊美燕的博士論文《奧沙利鉑長循環熱敏脂質體研究》采用凍融循環工藝提高脂質體的包封率，但結果僅將包封率提高至30%，包封率仍較低。

因此，本領域迫切需要提供一種價廉、工藝簡單、適宜工業化大生產的制備奧沙利鉑長循環脂質體的方法，并要求所獲得的脂質體粒徑小、包封率高、具有長循環性質。

（三）發明內容

本發明目的是提供一種奧沙利鉑長循環脂質體，以提高奧沙利鉑長循環脂質體的包封率，減小粒徑，工藝簡單，適宜于工業化大生產。

為實現上述發明目的，本發明采用如下技術方案：

一種奧沙利鉑長循環脂質體，其制備原料包括奧沙利鉑、磷脂、膽固酸、泊洛沙姆F68和聚乙二醇單硬脂酸酯。

本發明所述的奧沙利鉑長循環脂質體可以通過本領域的常規方法進行制備，本發明具體推薦通過反相蒸發-高壓均質法進行制備。

本發明的原料組分中，所述的磷脂是天然卵磷脂、大豆磷脂、合成磷脂中任選一種或幾種的混合。

本發明的原料組分中，所述的聚乙二醇單硬脂酸酯中聚乙二醇分子量為2000～6000，優選為4000。

本發明各原料組分中，磷脂與膽固醇的質量比為3～8：1，優選為6：1。奧沙利鉑與磷脂的質量比為1：30～60，優選為1：50。泊洛沙姆F68與磷脂的質量比為1：5～15，優選為1：10。聚乙二醇單硬脂酸酯與磷脂的摩爾比為2～15：100，優選為5。

具體的，所述奧沙利鉑長循環脂質體的制備包括如下步驟：

取磷脂、膽固醇溶于有機溶劑中，然后加入奧沙利鉑的水溶液，攪拌，超聲，旋轉蒸發除去有機溶劑，待凝膠塌陷后，加入含聚乙二醇單硬脂酸酯、泊洛沙姆F68的水溶液，繼續蒸發，高壓均質，用水定容，用切向流膜包進行超濾，用水作為置換液體，重復超濾，調整混懸液體積即得奧沙利鉑長循環脂質體。

有機溶劑可為氯仿、二氯甲烷、乙醚，優選為二氯甲烷。有機溶劑與奧沙利鉑水溶液的體積比為2～4：1，優選為3：1。所述的高壓均質條件為：壓力200～800?bar，時間2～8?min；優選的高壓均質條件為：壓力400?bar，時間5?min。超濾膜包分子量為3K～50K，優選為10K。

本發明優選所述奧沙利鉑長循環脂質體按照如下步驟制備：

原料配比為：優選比例為卵磷脂與膽固醇的質量比為6：1，奧沙利鉑與磷脂的質量比為1：50，泊洛沙姆F68與磷脂的質量比為1：10。取卵磷脂、膽固醇溶于二氯甲烷中，然后加入奧沙利鉑的水溶液，二氯甲烷與奧沙利鉑水溶液的體積比為3：1。攪拌，超聲，旋轉蒸發除去有機溶劑，待凝膠塌陷后，加入含泊洛沙姆F68、聚乙二醇單硬脂酸酯的水溶液，繼續蒸發，于400?bar條件下高壓均質5?min，用水定容，用切向流膜包進行超濾，用水作為置換液體，重復超濾，調整混懸液體積即得奧沙利鉑長循環脂質體。

本發明制得的奧沙利鉑長循環脂質體可應用于制備治療消化道腫瘤藥物中的應用，例如以注射制劑的形式用于治療消化道腫瘤。

與現有技術相比，本發明所獲得的奧沙利鉑長循環脂質體粒徑小、包封率高，具有長循環性，并且原料價廉，工藝較簡單，適宜工業化大生產。