[發明專利]一種Cabazitaxel脂質微球注射液及其制備方法

無效

• 申請號: 201210484494.6
• 申請日: 2012-11-24
• 公開（公告）號: CN103006558A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 劉珂;郎躍武;韓飛
• 申請（專利權）人: 蘇州雷納藥物研發有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/337;A61K47/24;A61K47/44;A61P35/00
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發明領域

本發明涉及醫藥技術領域，確切地說它是一種Cabazitaxel磷脂復合物、含有該磷脂復合物的脂質微球注射液及它們的制備方法。

發明背景

癌癥嚴重威脅著人類的生命與健康，隨著工業化程度的提高、環境污染的加重與人類壽命的普遍延長，癌癥的發病率還將上升。全世界每年約有1000萬人新患癌癥，有600萬人死亡，中國每年約有170萬人新患癌癥，有120萬人喪生。癌癥已成為城市和農村第一和第三位的死亡原因。無疑，占世界人口1/4的中國正面臨著盡快擺脫癌癥威脅，征服腫瘤的艱巨任務。

紫杉醇是20世紀天然藥物化學發展中抗癌活性研究與開發最富成果、最令人激動的重大發現。1991年，美國腫瘤信息服務部門宣布：紫杉醇治療卵巢癌、乳腺癌效果良好，治療前列腺癌、上胃腸道癌、小細胞和非小細胞癌前景良好。1992年底被美國FDA批準作為抗癌新藥上市。NCI會長Brode將紫杉醇譽為20世紀發現的最重要的抗癌新藥。并且大膽預測在今后10～15年內，紫杉醇將成為主要的抗癌藥物之一。目前，紫杉醇在臨床上已廣泛用于卵巢癌、乳腺癌、小細胞和非小細胞癌、食道癌、頭頸癌、抗化療白血病等多種癌癥的化療。

獨特的作用機理、確切的療效、巨大的市場、毒性限制劑量限制療效、耐藥性，以及染色體紊亂理論的確認等多種因素，掀起了前所未有的多學科、多層次的紫杉烷類研究熱潮，內容涉及紫杉醇新資源的尋找、開發、結構優化，到以其為先導物追求更簡單、更有效的抗癌新藥研究。目前，紫杉烷產業呈現兩種明顯的發展趨勢：1、強化產業鏈形成，以提高產量、降低成本和增加供給；2、提高藥效降低毒性以增強核心競爭力。

近20年來，紫杉烷的構效關系和結構優化研究取得了顯著的進展。研究表明：13位側鏈的結構與藥效、毒性和基于微管蛋白變異的耐藥性相關，2，4，7，10位的側鏈結構與藥效，毒性和基于Pgp的耐藥性相關。在此基礎上研發的新一代紫杉烷：第二代紫杉烷，藥效和毒性與第一代紫杉烷（紫杉醇和多西紫杉醇）相當，但具有抗藥性；第三代紫杉烷不僅具有顯著的抗耐藥性，而且藥效比第一代紫杉烷高1～2個數量級，毒性也顯著降低。至2006年止，進入或經過臨床評價的新一代紫杉烷有DJ927、XRP-6258、XRP-9881、IDN5109、BMS184467、BMS188797、BMS275183、MAC-321。

研究發現，Cabazitaxel的水溶性和脂溶性都較差。同為紫杉烷類藥物，其在結構上和紫杉醇及多西他賽極為相似，但紫杉醇及多西他賽市售注射液主藥是通過加入助溶劑Cremophor?EL和聚山梨酯80。臨床研究表明：Cremophor?EL不僅具有誘導超敏反應和神經毒性，而且給紫杉醇帶來極為不利的藥代動力學改變，又由于嚴重的外周神經毒，使用劑量上受到限制。而用聚山梨酯80作為潛溶劑增溶多西他賽，發現其和多種毒性反應有關，其中文獻報道較多的包括有嚴重的過敏反應及周圍神經病變。因此，在臨床使用時，劑量也受到極大的限制，患者需提前口服皮質激素和抗組織胺類藥物加以預防，且需謹慎監測整個用藥過程，對已發生過敏反應的患者給予注射腎上腺素對癥治療。加之紫杉醇是耐藥蛋白P-糖蛋白（PgP）的底物；對于紫杉醇和多西他賽，PgP作為藥物流出泵而發揮作用。其中，PgP是由多藥抗藥基因編碼的，經紫杉醇治療后多數腫瘤均產生耐藥性，并且紫杉醇的耐藥性還涉及微管蛋白變異。

為了解決紫杉醇和多西他賽所面臨的問題以進一步提高療效降低毒性，全球的科學家進行了廣泛深入的研究，內容涉及紫杉醇新資源的尋找、開發、結構優化、制劑改革等。其中：1、新一代紫杉烷Cabazitaxel具有抗PgP耐藥性，藥效和毒性與紫杉醇相當，可用于紫杉醇和多西他賽治療后復發或/和轉移的患者；2、開發新的給藥系統，從而有效的提高紫杉醇類藥物的血藥濃度，減少患者刺激性和增加耐受性。

Cabazitaxel是一個新的紫杉烷類化合物，具有良好的藥代動力學和安全性，對PgP介導的耐藥腫瘤具有較好的治療效果。臨床前研究表明，Cabazitaxel能抑制多種人類腫瘤細胞株生長，包括糖蛋白表達的腫瘤模型。2010年6月17日，Cabazitaxel因其療效卓越而獲美國FDA優先審核批準上市，用于對多烯紫杉醇無效甚至病情加重的晚期前列腺癌患者，首選的用于治療晚期、抗激素型前列腺癌的藥物。2011年3月23日，歐洲也批準Cabazitaxel用于前列腺癌的治療。