[發(fā)明專利]一種IOX2的合成方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210483991.4
• 申請(qǐng)日: 2012-11-26
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102964301A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-03-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 田旭升;丁炬平;張仁延;余強(qiáng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 盛世泰科生物醫(yī)藥技術(shù)（蘇州）有限公司
• 主分類號(hào): C07D215/56
• 分類號(hào): C07D215/56
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種IOX2的合成工藝技術(shù)改進(jìn)，屬醫(yī)藥生物化工技術(shù)領(lǐng)域，還涉及通過(guò)該法得到的某些中間體。

背景技術(shù)

IOX2又名氮-{[1,2-二氫-4-羥基-2-氧-1-芐基-3-喹啉]羰基}甘氨酸，它是一種白色固體，在醫(yī)學(xué)上是缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）脯氨酰羥化酶的選擇性抑制劑。

IOX2的制備是以靛紅酸酐為原料，經(jīng)過(guò)芐溴上芐基，然后與丙二酸二乙酯反應(yīng)由酸酐變?yōu)轷ィ詈笤倥c甘氨酸鈉鹽形成氨基酸制成。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明主要對(duì)原工藝路線改進(jìn)，使每步反應(yīng)操作可控易操作，利于放大生產(chǎn)，并提高收率。

本發(fā)明提供式（4）化合物（IOX2）

本發(fā)明提供式（3）化合物

與甘氨酸鈉鹽反應(yīng)制備（4）化合物的方法，該方法為（3）化合物與甘氨酸鈉鹽（當(dāng)量比為1:1.2）在乙二醇甲醚溶液中加熱回流2-6小時(shí)，反應(yīng)完畢后冷卻倒入冰水中，加入6N的鹽酸酸化，固體洗出即為目標(biāo)產(chǎn)物，純度在95%左右，若純度要求較高可把洗出的固體在乙酸中重結(jié)晶即可。

本發(fā)明提供式（2）化合物

與丙二酸二乙酯反應(yīng)制備式（3）化合物的方法，該方法為（2）化合物與丙二酸二乙酯在堿性條件下反應(yīng)，然后酸化得到式（3）化合物，此反應(yīng)產(chǎn)物與反應(yīng)物極性相差不大，TLC檢測(cè)困難，120℃加熱時(shí)間長(zhǎng)效果好。

本發(fā)明提供式（1）化合物

與溴苯反應(yīng)制備式（2）化合物的方法，該方法為（1）化合物與溴苯在堿性條件下反應(yīng)，最終產(chǎn)物在甲苯中結(jié)晶制得式（2）化合物。

?具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

4.5克氫化鈉溶于50毫升干燥的四氫呋喃中，溶液冷卻到10℃。把16.3克（0.1摩爾）靛紅酸酐溶于50毫升N,N-二乙基乙酰胺中，在10℃時(shí)滴入到氫化鈉的四氫呋喃溶液中，攪拌半小時(shí)，半小時(shí)后把溶于17.1克芐溴的250毫升干燥的四氫呋喃滴入到溶液中。室溫反應(yīng)過(guò)夜，反應(yīng)完畢后把溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，分離干燥有機(jī)相，旋蒸后得到半固體裝物質(zhì)，把此物質(zhì)加熱溶于甲苯后重結(jié)晶即的棕色針狀晶體12.5克，產(chǎn)率50%左右。

實(shí)施例2

取用石油醚洗過(guò)的氫化鈉1.2克溶于N,N-二甲基乙酰胺中，溶液冷卻到5℃。取4.7克乙二酸二乙酯溶于N,N-二甲基乙酰胺中，在5℃下滴入到氫化鈉溶液中，反應(yīng)一小時(shí)。反應(yīng)完畢后，取6.0克化合物2溶于干燥的N,N-二甲基乙酰胺中，滴加到上述溶液中，加熱到120℃反應(yīng)17小時(shí)。反應(yīng)完畢后撤去加熱，在冷卻過(guò)程中加入2.0克乙酸，然后攪拌冷卻至室溫。把反應(yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，乙酸乙酯相用鹽水洗，旋干然后得到的半固體化合物用少量乙醇洗，即得很好的固體，過(guò)濾抽干得化合物3為4.0克，產(chǎn)率在53%左右。

實(shí)施例3

取得到的化合物3?4.0克，甘氨酸鈉鹽1.52克溶于乙二醇甲醚溶液中，加熱回流2小時(shí)以上，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后冷卻倒入冰水中，然后用6?mol/L的鹽酸酸化，加入鹽酸后有大量固體析出。過(guò)濾收集所得固體，抽干得到白色固體IOX2為4.0克，產(chǎn)率在90%左右。如果要求純度較高可以把得到的白色固體加熱溶于乙酸中進(jìn)行重結(jié)晶處理。