[發明專利]一種恩曲他濱水楊酸鹽及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 201210479527.8
• 申請日: 2012-11-22
• 公開（公告）號: CN103833741A
• 公開（公告）日: 2014-06-04
• 發明（設計）人: 張慶文;唐飛;戈耘;侯建;王國平
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;上海現代制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D411/04
• 分類號: C07D411/04;C07C65/10;C07C51/41
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 張睿

技術領域

本發明涉及一種新的化合物，尤其涉及恩曲他濱水楊酸鹽及其制備方法和用途。?

背景技術

恩曲他濱（emtricitabine），化學名為(2R,5S)-5-氟-1-[2-(羥甲基)-1,3-氧硫雜環戊烷-5-基]胞嘧啶，化學結構式如式1所示，為核苷類逆轉錄酶抑制劑。恩曲他濱臨床上用于與其他抗逆轉錄酶藥物合用治療HIV-1感染（艾滋病）。此外，基于恩曲他濱和富馬酸替諾福韋酯的固定劑量復方制劑在艾滋病的治療和預防上具有舉足輕重的地位。?

恩曲他濱（1）?

恩曲他濱可以與無機酸或者有機酸成鹽。中國專利申請CN10167133報道，利用水楊酸官能團化的聚苯乙烯樹脂從合成恩曲他濱的反應混合物中分離恩曲他濱。美國專利US6600044，PCT專利申請WO2009084033和WO2011107920，以及Organic?Process?Research?&?Development,2006,10(3)：670-672報道了恩曲他濱鹽酸鹽，并報道利用恩曲他濱鹽酸鹽實現恩曲他濱的分離純化。US6600044還報道了恩曲他濱甲磺酸鹽。WO2011083484報道了恩曲他濱琥珀酸鹽一水合物，以及將其堿化游離制備恩曲他濱。WO2011095987報道，通過將恩曲他濱分別與2-氟苯甲酸、2-甲氧基苯甲酸、3-羥基-2-萘甲酸和L-焦谷氨酸等有機酸成鹽，達到從反應混合物中分離純化恩曲他濱的目的。?

恩曲他濱是一個光學純化合物，具有構型為（2R,5S）的兩個手性中心。其主流合成路線為基于手性輔基的立體選擇性合成。通常，手性輔基L-薄荷醇需要通過還原反應（通常采用硼試劑，例如，硼氫化鈉、硼氫化鉀；也可以采用其他還原劑，例如，四氫鋁鋰、二氫雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉（商品名?RED-Al））脫除。經淬滅反應后，加入足量水溶解生成的恩曲他濱，然后以與水不互溶的有機溶劑（例如，甲苯）提走反應混合物中的L-薄荷醇，最后必須從所得的含有無機鹽、含硼雜質等復雜成分的水溶液中，經分離純化得到恩曲他濱。由于恩曲他濱在水中具有較高溶解度，因此，如何將反應產物恩曲他濱從含水的復雜混合物中高效地實施分離純化，成為實現工業化大生產必須解決的難題。?

因此，本領域迫切需要提供一種高效的分離純化恩曲他濱的方法。?

發明內容

本發明旨在提供一種新的恩曲他濱水楊酸鹽。?

本發明的另一個目的是提供上述恩曲他濱水楊酸鹽的制備方法。?

本發明的再一個目的是提供上述恩曲他濱水楊酸鹽的用途。?

在本發明的第一方面，提供了一種恩曲他濱水楊酸鹽，其化學結構式如式2所示；所述化合物不含結晶水；?

在另一優選例中，在所述式2化合物晶型甲的X-射線粉末衍射（XRPD）譜（Cu?Kα輻射）中，在下述2θ角有特征峰：7.92±0.2°，9.51±0.2°，13.26±0.2°，14.37±0.2°，16.23±0.2°，19.94±0.2°，20.33±0.2°，22.26±0.2°，23.59±0.2°，26.69±0.2°，32.04±0.2°和38.81±0.2°。?

在另一優選例中，在所述晶型甲的差示掃描量熱（DSC）譜中，有一個主要吸熱峰，起始溫度為123-127℃，峰溫度為125-129℃。?

在另一優選例中，在所述式2化合物晶型乙的XRPD譜（Cu?Kα輻射）中，在下述2θ角有特征峰：7.64±0.2°，10.07±0.2°，10.99±0.2°，12.36±0.2°，15.16±0.2°，15.44±0.2°，16.66±0.2°，17.21±0.2°，20.17±0.2°，23.77±0.2°，24.18±0.2°，25.23.18±0.2°，26.43±0.2°和28.72±0.2°。?

在另一優選例中，在所述晶型乙的DSC譜中，有一個主要吸熱峰，起始溫度為107-111℃，峰溫度為111-115℃。?