[發(fā)明專利]1,4-二取代的3-氰基-吡啶酮衍生物及其作為MGLUR2受體正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210472507.8
• 申請(qǐng)日: 2007-03-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103012259A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-04-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 哈桑·朱利安·伊莫蓋;喬斯·瑪麗亞·錫德-努涅斯;喬斯·伊格納西奧·安德烈斯-吉爾;安德烈斯·阿韋利諾·特拉班科-蘇亞雷斯;尤倫·奧亞薩瓦爾·圣瑪麗娜;弗蘭克·馬蒂亞斯·道岑貝格;格列戈?duì)枴ふ材匪埂ゑR克唐納;雪莉·伊麗莎白·普蘭;羅伯特·約翰內(nèi)斯·呂特延斯;紀(jì)堯姆·艾伯特·雅克·迪韋;萬(wàn)西婭·嚴(yán);特里·帕特里克·芬恩;加吉克·梅利基揚(yáng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 楊森制藥有限公司;阿德克斯法爾馬股份公司
• 主分類號(hào): C07D213/85
• 分類號(hào): C07D213/85;C07D401/04;A61K31/496;A61K31/4545;A61K31/444;A61K31/5377;A61P25/22;A61P25/18;A61P25/06;A61P25/08;A61P25/28;A61P9/10;A61P25/3
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 彭鯤鵬;盧蓓

1.通式(I)的化合物、其可藥用酸加成鹽或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式或其季銨鹽，

其中，

V¹選自共價(jià)鍵和二價(jià)的1～6個(gè)碳原子的飽和或不飽和、直鏈或支鏈的烴基；

M¹選自氫、環(huán)C_3-7烷基、芳基、烷基羰基、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基羰基、六氫噻喃基和Het¹；

L選自共價(jià)鍵、-O-、-OCH₂-、-OCH₂CH₂-、-OCH₂CH₂O-、-OCH₂CH₂OCH₂-、-S-、-NR⁷-、-NR⁷CH₂-、-NR⁷環(huán)C_3-7、-NR⁷CH₂CH₂-、-OCH₂CH₂N(R⁷)CH₂-、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂、-C≡C-、-C＝O-、和-C(R⁸)＝C(R⁹)-，其中每個(gè)R⁷彼此獨(dú)立地選自氫和C_1-3烷基，其中R⁸和R⁹彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素和C_1-3烷基；

R²和R³各自彼此獨(dú)立地為氫、鹵素或烷基；

A是Het²或苯基，其中每個(gè)基團(tuán)任選地被n個(gè)基團(tuán)R⁴所取代，其中n為等于0、1、2或3的整數(shù)；

R⁴選自鹵素、氰基、羥基、氧代、甲酰基、乙酰基、羧基、硝基、硫代、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基烷氧基、多鹵C_1-3烷基、多鹵C_1-3烷氧基、多鹵C_1-3烷硫基、烷硫基、烷基磺酰基、Het³、Het³-烷基、Het³-氧基、Het³-氧烷基、Het³-烷氧基、Het³-氧烷氧基、Het³-羰基、Het³-羰基烷基、Het³-硫基、Het³-硫烷基、Het³-磺酰基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基、芳基烯基、芳基羰基烷基、芳基硫烷基、芳基磺酰基、-NR^aR^b、烷基-NR^aR^b、O-烷基-NR^aR^b、-C(＝O)-NR^aR^b、-C(＝O)-烷基-NR^aR^b和O-烷基-C(＝O)-NR^aR^b，其中R^a和R^b選自氫、烷基、烷基羰基、芳基烷基、烷氧基烷基、Het³、Het³-烷基、烷基磺酰基、烷基-NR^cR^d和C(＝O)烷基-NR^cR^d，其中R^c和R^d選自氫、烷基和烷基羰基；

或者兩個(gè)基團(tuán)R⁴可結(jié)合形成二價(jià)基團(tuán)-X¹-C_1-6-X²-，其中C_1-6是1～6個(gè)碳原子的飽和或不飽和、直鏈或支鏈烴基，且X¹和X²各自獨(dú)立地為C、O或NH；其中所述二價(jià)基團(tuán)任選地被選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代：鹵素、多鹵C_1-3烷基、氰基、羥基、氨基、氧代、羧基、硝基、硫代、甲酰基和乙酰基；

Het¹選自四氫吡喃基和吡啶基，其中每個(gè)基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)取代基取代，所述各取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、C_1-3烷基、多鹵C_1-3烷基、多鹵C_1-3烷氧基、氰基、羥基、氨基、氧代、羧基、硝基、硫代、甲酰基、乙酰基和C_1-3烷氧基；

Het²選自哌嗪基、哌啶基、噻吩基、呋喃基、1H-吲唑基、1H-苯并咪唑基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、2，7-二氮雜-螺[3.5]-壬基、吡啶基、吡唑基、二氫吲哚基、1H-吲哚基、1H-吲唑基、苯并嗎啉基、噻唑基、1，2，3，4-四氫喹啉基、3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷基、1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氫-苯并[f]喹啉基、1，2，3，4，4a，10a-六氫-苯并[5，6][1，4]二氧雜芑并[2，3-c]吡啶基、2，3，4，9-四氫-1H-茚并[2，1-c]-吡啶基、2，3，4，9-四氫-1H-β-咔啉基、1，2，3，4-四氫-苯并[4，5]-呋喃并[2，3-c]吡啶基、1，2，3，4-四氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶基、[1，4]二氮雜環(huán)庚烷基、異唑基、茚滿基和吲哚基；

Het³選自吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、哌啶基、吡咯基、吡咯烷基、哌嗪基、三唑基、四唑基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃-1，1-二氧化物、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、唑基、嗎啉基、二唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并嗎啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、硫代萘基、吲哚基、二氫吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并[1，3]二烷基和喹唑啉基；其中每個(gè)基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)取代基所取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、C_1-6烷基、多鹵C_1-3烷基、氰基、羥基、氨基、氧代、羧基、硝基、硫代、甲酰基、乙酰基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、嗎啉基、單(烷基)氨基和二(烷基)氨基、以及C_1-3烷氧基；

芳基是萘基、苯基或聯(lián)苯基，其中每個(gè)基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)取代基所取代，所述各取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、C_1-3烷基、多鹵C_1-3烷基、多鹵C_1-3烷氧基、氰基、羥基、氨基、氧代、羧基、硝基、硫代、甲酰基、乙酰基、乙氧基羰基和C_1-3烷氧基；

烷基是具有1～6個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈烴基，或者是具有3～7個(gè)碳原子的飽和環(huán)烴基，或者是4～12個(gè)碳原子的飽和烴基，其包含至少一個(gè)具有1～6個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈烴基和至少一個(gè)具有3～7個(gè)碳原子的飽和環(huán)烴基；其中每個(gè)碳原子可任選地被選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代：鹵素、多鹵C_1-3烷基、氰基、羥基、氨基、氧代、羧基、硝基、硫代、甲酰基、乙酰基、氨基甲酰基、苯基和二價(jià)基團(tuán)-OCH₂CH₂O-；和

烯基是另外含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的烷基；或者

選自下列的化合物：