[發(fā)明專利]一種度他雄胺液體軟膠囊

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210469454.4
• 申請(qǐng)日: 2012-11-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103830201A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-06-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 丁彥吉;張濤;王立
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): A61K9/48
• 分類號(hào): A61K9/48;A61K31/58;A61K47/08;A61P13/08;A61P17/14
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種度他雄胺液體軟膠囊，該軟膠囊包括膠囊殼和內(nèi)容物，其中，內(nèi)容物主要由度他雄胺0.05%-0.3%、中鏈甘油三酸酯19.8%-94%，單辛酸甘油酯5%-?80%，和抗氧劑0.005%-0.2%組成。?

技術(shù)背景

度他雄胺的化學(xué)名稱：（5α,17β）-（2,5-雙（三氟甲基）苯基）-3-氧-4-氮雜-雄甾-1-烯-17-甲酰胺，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：?

度他雄胺是第2代5α還原酶抑制藥，由葛蘭素公司研究開(kāi)發(fā)，2002年l0月10日由美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)在美國(guó)上市，商品名?Avodart，在歐洲市場(chǎng)的商品名為?Avolve。臨床上主要用于前列腺肥大、男性脫發(fā)、脂溢性脫發(fā)、遺傳性脫發(fā)的治療，是目前第一種也是唯一一種同時(shí)抑制I型和Ⅱ型5α還原酶的藥物，與其他的5α-還原酶抑制劑相比，度他雄胺的雙重作用在臨床上被證明是有益的。在中國(guó)，5α-還原酶抑制劑和雄性激素受體拮抗劑在抗前列腺增生市場(chǎng)中約占據(jù)了一半的份額。盡管如此，由于度他雄胺幾乎不溶于水，受其理化性質(zhì)限制，其制劑生物利用度不高，因此開(kāi)發(fā)新型的度他雄胺制劑是十分必要的。

上市的度他雄胺劑型為軟膠囊，商品名為AVODART?，是將度他雄胺溶解在辛酸單/二甘油酯中與丁羥甲苯的混合物，再灌裝入軟膠囊中而得。但其溶出度不高或體外溶出線不理想。?

現(xiàn)有技術(shù)采用自微乳技術(shù)可以較好地改善度他雄胺口服制劑的溶出度，如專利KR100962447，公開(kāi)了一種自乳化的固態(tài)化乳劑，專利KR101055412?公開(kāi)一種度他雄胺自乳化釋藥的固化組合物（片劑）等均提高度他雄胺的溶出效果。自微乳處方中需要加入50%以上的表面活性劑，因表面活性劑在口服給藥中易引起消化道出血等副作用，因此自微乳技術(shù)在口服給藥中受到諸多限制，另外自微乳技術(shù)因處方組成成分含有較多的表面活性劑，且以油狀液體形式存在，在制備口服制劑，如軟膠囊、片劑等方面存在諸多限制，給制劑開(kāi)發(fā)與應(yīng)用帶來(lái)了限制。專利CN102319228A?公開(kāi)了采用辛酸/癸酸甘油酯和山崳酸甘油酯單一或混合物為油相應(yīng)用于制備液體硬膠囊，其溶出度較上市品有較大提高，鄭俊民主譯的《藥用輔料手冊(cè)》第四版303頁(yè)記載：山崳酸甘油酯為白色或類白色粉末或硬蠟塊，在三氯甲烷中溶解，在水或乙醇中幾乎不溶，熔點(diǎn)為65-77℃，據(jù)此性質(zhì)分析以此為油項(xiàng)制備的膠囊劑難于在37℃條件下熔融，可知度他雄胺在該條件下難于溶出。該文獻(xiàn)437-438頁(yè)還記載本品為無(wú)色或淺黃色油狀液體，不溶于水，可推測(cè)度他雄胺在該條件下難于溶出。因此，單獨(dú)以山崳酸甘油酯或辛酸/癸酸甘油酯為溶劑對(duì)提高度他雄胺溶解度無(wú)意義。?

本發(fā)明采用辛酸甘油酯與中鏈甘油三酸酯混合溶液作為油項(xiàng)制備軟膠囊，可以較好地提高度他雄胺溶出度和穩(wěn)定性，特別是可以提高溶出前時(shí)段如前35分鐘的溶出速率，從而提高度他雄胺生物利用度，加快藥物吸收。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種度他雄胺液體軟膠囊，包括膠囊殼和內(nèi)容物，其中內(nèi)容物主要由以下重量百分的組分組成：度他雄胺0.05%-0.3%、中鏈甘油三酸酯19.8%-94.8%，單辛酸甘油酯5%-?80%和抗氧劑0.005%-0.2%，其中，抗氧劑選自叔丁基對(duì)羥基茴香醚（BHA）、丁羥基甲苯(BHT)和二者的混合物。?

上述本發(fā)明的度他雄胺液體軟膠囊，其中，膠囊殼為常規(guī)的軟膠囊材料，均為本領(lǐng)域所熟知，如明膠等。?

上述本發(fā)明的度他雄胺液體軟膠囊，度他雄胺的含量?jī)?yōu)選為5mg。?

本發(fā)明的另一目的還在于提供一種制備度他雄胺液體軟膠囊的方法，該方法包括將度他雄胺和丁羥基甲苯、任選地抗氧劑溶解于加熱至35-70℃的單辛酸甘油酯、中鏈甘油三酸酯的混合液中，攪拌均勻后灌封于軟膠囊中，制得度他雄胺軟膠囊，其中所述度他雄胺液體軟膠囊，包括膠囊殼和內(nèi)容物，其中內(nèi)容物主要由以下重量百分的組分組成：度他雄胺0.05%-0.3%、中鏈甘油三酸酯19.8%-94.8%，單辛酸甘油酯5%-?80%，和抗氧劑0.005%-0.2%，其中，抗氧劑選自叔丁基對(duì)羥基茴香醚（BHA）、丁羥基甲苯(BHT)和二者的混合物。膠囊殼為常規(guī)的軟膠囊材料，為本領(lǐng)領(lǐng)域熟知的，如明膠等。?

本發(fā)明的度他雄胺藥物組合物具有如下優(yōu)點(diǎn)：?

1、可顯著提高度他雄胺溶出度；

2、制備工藝簡(jiǎn)單，質(zhì)量穩(wěn)定可控；

3、可顯著提高度他雄胺溶出速率和體內(nèi)吸收。

附圖說(shuō)明