[發明專利]西格列汀新的藥用鹽

在審

• 申請號: 201210469362.6
• 申請日: 2012-11-19
• 公開（公告）號: CN102964351A
• 公開（公告）日: 2013-03-13
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 北京阜康仁生物制藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/4985;A61P3/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明為西格列汀新的藥用鹽，屬于醫藥技術領域。?

背景技術

磷酸西格列汀屬于一類全新的突破性創新藥物-二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑。它能夠提高一種被稱為“腸促胰島激素”的生理機制，通過影響胰腺中的β細胞和α細胞來調節葡萄糖水平。只有當β細胞出現功能障礙而引起胰島素水平降低或者當α細胞和β細胞發生功能障礙，令肝糖產生無節制增加時，才會通過抑制二肽基肽酶起作用。西他列汀為口服制劑，每日1次，每次100mg。?

發明內容

西格列汀新的藥用鹽，相比磷酸鹽，新發明的鹽在溶解性和療效上均有所提高。?

如下式所示?

x=1、2、3?

n=0、1、2、3、4、5、6?

R=鹽酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、丙酸、丙二酸、草酸、葡萄糖酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、丙酮酸、羥基丁酸、己二酸、水楊酸、鄰苯二甲酸、扁桃酸和苯甲酸。?

本發明還提供了所述化合物的制備方法。?

本發明還提供了包括上述化合物的藥物組合物，該組合物必要時含有藥物可接受的載?體。本發明的藥物組合物，在制成藥劑時可以制成任何可藥用的劑型，這些劑型包括：片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、散劑、注射劑。本發明的制劑，優選的是口服劑型，如：顆粒劑、片劑、膠囊劑、緩釋片等，更優選的是片劑。?

在制備成藥劑時可加入藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體可以是：淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環糊精、β－環糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。?

本發明還包括了述化合物在制備治療糖尿病藥物中的用途。?

具體實施方式

實施例1：?

鹽酸西格列汀一水合物（x=1，n=1）?

2g西格列汀溶解于25mL異丙醇/甲醇混合液（v/v=9/1）中，加入2M鹽酸的甲叔醚溶液2.5mL，反應液加熱至55°C攪拌數分鐘后緩慢降溫至室溫，抽濾洗出的固體，用異丙醇洗，得到鹽酸西格列汀一水合物。?

實施例2：?

苯磺酸西格列?。▁=1，n=0）?

10.4g西格列汀溶解于520mL乙酸乙酯，加熱至50°C，攪拌，緩慢滴加4.1g苯磺酸的乙酸乙酯溶液50mL，加完后將反應液冷卻至室溫攪拌1小時，過濾得到的固體，用乙酸乙酯和正己烷洗，經真空干燥得到苯磺酸西格列汀。?

實施例3：?

對甲苯磺酸西格列?。▁=1，n=0）?

5.25g西格列汀溶解于15mL甲醇中，加入1.15g對甲苯磺酸的甲醇溶液5mL，和15mL甲基叔丁基醚，室溫攪拌，過濾洗出的固體，用甲基叔丁基醚洗，真空干燥得到對甲苯磺酸西格列汀。?

實施例4藥效對比實驗?

實驗方法：?

小鼠糖尿病模型建立：小鼠禁食12h，按文獻做預試后，以150mg/kg鏈脲佐菌素(STZ)行腹腔注射(STZ溶于0.1Mol/L、pH4.2的檸檬酸/檸檬酸鈉緩沖液中，現配現用，冰浴保存)。正常對照組小鼠腹腔注射等量上述緩沖液。72h后(小鼠采血前禁食12h)眼內眥采血，50ul，用生理鹽水稀釋5倍，于離心機3500r/min，離心min，分離血清，用葡萄糖試劑盒測定小鼠空腹血糖(FBG)。凡FBG≥11.1mmol/L。視為糖尿病動物模型?

將成模小鼠隨機分為模型組、磷酸西格列汀組（O）、鹽酸西格列汀組(A)、苯磺酸西格列汀組(B)、對甲苯磺酸西格列汀組(C)，各組小鼠自由飲水、每組小鼠每日喂同樣量飼料，并分上午和下午兩次給予，以適當控制攝食。成模后第2天給藥，每天上午空腹給藥1次，連續灌胃15d。?

模型對照組小鼠每10g灌胃0.1ml空白溶劑（無水乙醇-吐溫-蒸餾水=1:1:10?

造模第3天用采血針刺破眼內眥，取血50ul，用生理鹽水稀釋5倍，于離心機3500r/min離心15min，分離血清，用葡萄糖試劑盒測定小鼠空腹血糖（FBG）。成膜小鼠進行隨機分組，第2天開始給藥。以后分別在用藥第7天，第15天用葡萄糖氧化酶法測定各組FBG.?

實驗結果：?