[發明專利]穩定的99mTc組合物

在審

• 申請號: 201210464969.5
• 申請日: 2005-10-14
• 公開（公告）號: CN103028123A
• 公開（公告）日: 2013-04-10
• 發明（設計）人: 奧利·克里斯蒂安·耶爾斯圖;G.K.馬蒂努森;G.斯滕斯魯德
• 申請（專利權）人: 通用電氣健康護理有限公司
• 主分類號: A61K51/04
• 分類號: A61K51/04;C07F9/50;A61K103/10
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 林毅斌;梁謀

本申請是以下申請的分案申請：申請日：2005年10月14日；申請號：200580043065.3；發明名稱：“穩定的^99mTc組合物”。

發明領域

本發明涉及穩定的^99mTc-替曲膦的^99mTc放射性藥物組合物，其包括抗壞血酸或抗壞血酸鹽輻射防護劑，不存在抗微生物防腐劑。還公開了適于批量制備多單位患者劑量的^99mTc-替曲膦放射性藥物組合物的凍干試劑盒，以及由凍干散裝瓶(bulk?vial)制備這樣單位劑量的方法。

技術背景

基于放射性同位素锝-99m(^99mTc)的診斷成像放射性藥物是已知用于各種臨床診斷，包括功能研究(例如，腎臟)、灌注(特別是心和腦)。放射性同位素^99mTc具有6小時的半衰期，由此這樣的^99mTc放射性藥物通常是由所謂的“試劑盒”制得的。

這些用于制備^99mTc放射性藥物的試劑盒允許使用者保存非放射性的原料、包含必需的反應試劑的凍干小瓶，其是設計用來自供應的^99mTc的^99mTc-高锝酸鹽(TcO₄^-)重建，以容易的方式得到需要的無菌的^99mTc放射性藥物。通過本領域已知的無菌鹽水洗脫锝生成器得到^99mTc-高锝酸鹽的等滲鹽水的無菌溶液。

用于制備^99mTc放射性藥物的試劑盒通常包含：

(i)與^99mTc形成金屬絡合物的配體，

(ii)生物相容性的還原劑，其能夠還原高锝酸鹽，即Tc(VII)成較低氧化態的期望的^99mTc金屬絡合物產品。

用于^99mTc高锝酸鹽的生物相容性的還原劑通常是亞錫離子，即Sn(II)。試劑盒可以含有另外的賦形劑如弱的螯合劑(如葡糖酸鹽、葡庚糖酸鹽、酒石酸鹽、膦酸鹽或EDTA)；穩定劑；pH-調節劑；緩沖劑；增溶劑或填充劑(如甘露醇、肌醇或氯化鈉)，以便于試劑盒組分的操作和凍干。為了便于貯藏和分配，非放射性的試劑盒通常是以具有關閉物(closure)的無菌小瓶的形式冷凍干燥地提供。此凍干制劑還允許實際用戶用無菌的^99mTc-高锝酸鹽的鹽水容易地重建，以得到期望的人用的無菌、可注射的^99mTc放射性藥物。非放射性的锝試劑盒的貯藏壽命可以為數月。

放射性藥物組合物可能因輻解作用而受損，特別是溶劑(通常是水)，后果是產生了高活性的自由基，其可能降解重建后試劑盒組合物的一個或多個組分。使用輻射防護劑或自由基清除劑來幫助抑制這樣的降解是已知的。通常，自由基清除劑是選自已知類型的抗氧劑化合物。在US?4,364,920中公開了抗壞血酸和抗壞血酸鹽是作為制備^99mTc放射性藥物的含亞錫的非放射性的試劑盒的穩定劑起作用，隨后已經廣泛地應用于^99mTc放射性藥物制劑。用于^99mTc放射性藥物的龍膽酸穩定劑公開于US?4,233,284中。用于^99mTc放射性藥物制劑的對-氨基苯甲酸(PABA)和相關的穩定劑在US?4,451,451中公開了。

Myoview^TM試劑盒是10ml的小瓶，其含有凍干配方：

其在氮氣USP/NF下密封在10ml的玻璃小瓶中，一旦用無菌的(^99mTc)高锝酸鈉注射液USP/Ph.Eur重建時，得到含有心臟成像的放射性藥物^99mTc-替曲膦的溶液。因此，Myoview^TM試劑盒不含有輻射防護劑。

Myoview^TM的現成注射或“共軛物(conjugate)”制劑，自1997年已經在日本銷售。這種“共軛物”形式含有在注射器小瓶的水溶液中預制^99mTc-替曲膦锝絡合物，即含有分離的注射器內芯和針頭的小瓶，其設計來容易地裝配，以得到含有放射性藥物的注射器。Myoview^TM“共軛物”溶液含有濃度為1.36mg/ml(7.7毫摩爾)的抗壞血酸。