[發明專利]一種達沙替尼的晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 201210461664.9
• 申請日: 2012-11-16
• 公開（公告）號: CN103819469A
• 公開（公告）日: 2014-05-28
• 發明（設計）人: 林蒙;馮浩;王雪瑞;葉文潤
• 申請（專利權）人: 重慶醫藥工業研究院有限責任公司
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;A61K31/506;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及有機化學領域和藥學領域，涉及一種達沙替尼的新晶型及其制備方法，具體涉及達沙替尼晶型A以及含有這種新晶型A的藥物組合物及其在腫瘤治療方面的應用。

背景技術

達沙替尼(Dasatinib)，化學名為化學名：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，結構如式Ⅰ所示。

達沙替尼是美國BMS公司研發的一種口服的絡氨酸激酶抑制劑，主要用于對包括甲磺酸伊馬替尼在內的治療方案耐藥或不能耐受的慢性髓細胞樣白血病，費城染色體陽性慢性髓細胞性白血病及急性淋巴細胞白血病。

達沙替尼屬水難溶性化合物，在制劑中一般以固體形式使用，因此對其晶型的研究具有十分重要的意義。

達沙替尼具有多晶現象且能和大多種溶劑形成溶劑合物。

CN1980909的公開一水合物晶型，其在CuKα源的X-射線粉末衍射圖譜中具有4.6o、11.2?o、13.8o、15.2o、17.9o、19.1o、19.6o、23.2o、23.6o等2θ值特征衍射峰；專利CN101891738公開的另一種一水合物晶型（定義為：晶型Ⅰ），其在CuKα源的X-射線粉末衍射圖譜中具有9.1o、19.4?o及11.1o、13.7o、15.1o、17.8o、23.0o等2θ值特征衍射峰。

專利CN1980909公開了一種無水合物晶型（定義為：N-6），其在CuKα源的X-射線粉末衍射圖譜中具有6.8o、11.1?o、12.3o、13.2o、13.7o、16.7o、21.0o、24.3o、24.8o等2θ值特征衍射峰；該專利還公開了其另一無水合物晶型（定義為：T1H1-7）其在CuKα源的X-射線粉末衍射圖譜中具有8.0o、9.7?o、11.2o、13.3o、17.5o、18.9o、21.0o、22.0o等2θ值特征衍射峰；專利CN101891738公開了另一種無水晶型（定義為：晶型Ⅱ），其在CuKα源的X-射線粉末衍射圖譜中具有5.7o、14.5?o及11.5o、12.3o、17.2o、18.2o、22.2o、22.6o、24.7o、25.2o等2θ值特征衍射峰；?此外，WO2009053854還公開了另一種無水晶型，其在CuKα源的X-射線粉末衍射圖譜中具有7.2o、11.9o、14.4o、16.5o、17.3o、19.1o、20.8o、?22.4o、23.8o、25.3o、29.1o等2θ值特征衍射峰。

公開的達沙替尼溶劑合物較多，CN1980909公開有正丁醇溶劑合物、2分子乙醇溶劑合物；US7491725公開了半乙醇溶劑合物；CN102040596公開了異丙醇溶劑合物、二氯甲烷溶劑合物、N,N-二甲基甲酰胺溶劑合物等，此外WO2009053854還公開了其他溶劑合物。

?????由于達沙替尼在甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、丙酮、異丙醚等有機溶媒中較難溶解，所以目前已知達沙替尼的晶型的制備涉及使用大量溶劑進行回流溶解或懸浮，或者使用相對溶解性較好的高沸點溶劑（如二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺等）。以上操作都不利于產品的純化和工業化生產。

本發明人在研究達沙替尼晶型的過程中，驚奇的制備出達沙替尼的另一種新晶型，它具有明顯區別于現有晶型的X-射線粉末衍射圖譜特征，而且制備方法簡單，化學穩定性優良，適于用于多種制劑，更適于工業化生產。

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發明內容

本發明的目的在于提供了一種達沙替尼的新晶型，該晶型制備工藝簡便、化學穩定性優良，適于用于多種制劑，更適于工業化生產，該新晶型在本發明中定義為達沙替尼的晶型A或達沙替尼晶型A。

本發明的達沙替尼晶型A，其特征在于：其X-射線粉末衍射圖譜在2θ值約為6.4°、9.6°、10.4°、13.0°、16.0°、18.5°、18.8°、22.4°、25.3°、26.7°的位置對應有特征衍射峰。

上述本發明的達沙替尼晶型A，還進一步包括在2θ值約為13.7°、15.1°、17.3°、17.6°、19.4°、19.8°、20.7°、23.0°、24.0°、28.0°的位置有特征衍射峰。

上述本發明的達沙替尼晶型A，其DSC掃描第一個吸熱峰的范圍在65～75℃之間，特別是在約72℃達到峰值；第二個吸熱峰的范圍在190～200℃之間，特別是在約196℃達到峰值。