[發(fā)明專利]一種溶菌酶眼用凝膠劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210461620.6
• 申請日: 2012-11-16
• 公開（公告）號(hào): CN102961324A
• 公開（公告）日: 2013-03-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王思玲;姜同英;王笑笑
• 申請（專利權(quán)）人: 沈陽藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/06
• 分類號(hào): A61K9/06;A61K38/47;A61K47/38;A61P31/04;A61P31/12;A61P27/02
• 代理公司: 沈陽杰克知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種生物技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種溶菌酶眼用凝膠劑及其制備方法，該凝膠治療由細(xì)菌、衣原體、病毒和耐藥菌導(dǎo)致的各種紅眼病、角膜炎、角膜潰瘍、結(jié)膜炎等常見眼部感染疾病。

背景技術(shù)

臨床常見感染性眼病，如眼結(jié)膜炎和角膜炎多以細(xì)菌性感染為主，目前，細(xì)菌性眼病治療主要以抗生素眼藥水最為常用，但容易產(chǎn)生耐藥性。隨著抗生素的大量應(yīng)用，耐藥菌株也不斷增加。并且抗生素眼藥水因其副作用不宜長期使用。因此，研制新的用于治療細(xì)菌性眼病的眼用制劑成為了研究的熱點(diǎn)。

溶菌酶是一種存在于人體正常體液及組織中的非特異性免疫因素，它具有多種藥理作用，如抗菌、抗病毒和抗腫瘤等。溶菌酶抗菌作用機(jī)制為其能有效地水解細(xì)菌細(xì)胞壁的肽聚糖，其水解位點(diǎn)是N-乙酰氨基葡糖與N-乙酰胞壁酸之間的β-1,4-糖苷鍵。溶菌酶對革蘭氏陽性菌、好氣性抱子形成菌、枯草桿菌和耐輻射微球菌均有良好的分解作用，對大腸桿菌、普通變球菌和副溶血性弧菌等革蘭氏陰性菌也有一定程度的溶解作用。作為新的有效眼科抗菌藥物劑型，藥物溶菌酶本身具有抗菌、抗病毒的作用，且來源于生物體、無耐藥性、組織刺激性、毒性極低。作為淚液的組成成分之一，有利于眼睛淚膜的穩(wěn)定，有利于侵入眼睛的細(xì)菌的清除，能解決抗生素類滴眼液的副作用和耐藥性問題，將會(huì)給眼科治療感染性眼病帶來巨大的臨床意義。

結(jié)膜囊內(nèi)給予滴眼劑是最常見的藥物治療眼部疾病的方法。但是這種傳統(tǒng)的眼用制劑的最大缺點(diǎn)在于其滯留時(shí)間短、生物利用率極低(僅為給藥劑量的1%~10%)。這是由于眼睛具有流淚和眨眼反射等非常有效的保護(hù)機(jī)制，使滴入到眼內(nèi)的藥液迅速從角膜前區(qū)域消除。此外，大量的藥物經(jīng)鼻淚管進(jìn)入鼻腔或消化道最終被全身吸收，增加了誘發(fā)副作用和毒性的風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，角膜的生物屏障作用也限制了藥物到達(dá)眼內(nèi)靶組織。以上不利因素使開發(fā)長效眼用制劑成為一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)性的工作。目前主要解決方法為延長藥物與眼球表面的的接觸時(shí)間。滴眼劑中加入水溶性高分子輔料可以延長在眼部的滯留時(shí)間，提高生物利用度，降低毒副作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種抗菌生物藥物溶菌酶的眼用凝膠劑，該制劑由溶菌酶和適合制成眼用凝膠的水溶性高分子材料組成。水溶性高分子選自合成或天然高分子。合成高分子可選自甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯醇?(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、卡波姆(Carbomer)中的一種或幾種，天然高分子可選自明膠、果膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、西黃蓍膠等中的一種或幾種。

本發(fā)明按100ml凝膠劑計(jì)算處方中含有溶菌酶為0.1~10g，水溶性高分子0.01~20g，pH調(diào)節(jié)劑0.1~10g，抑菌劑0.01~10g，粘度調(diào)節(jié)劑?0.1~10g，注射用水適量。

所述的抑菌劑選自三氯叔丁醇及苯扎氯銨，所述的粘度調(diào)節(jié)劑選自甘油。

所述的溶菌酶是以從鳥禽類中卵清中提取得到，或從動(dòng)植物組織及其分泌物種提取，分子量為10000~15000。

本發(fā)明所提供溶菌酶眼用凝膠劑的處方按100ml凝膠劑計(jì)算溶菌酶量為含有溶菌酶量為0.1~10g，水溶性高分子材料0.01~10g，硼酸?0.01~1g，三氯叔丁醇?0.01~0.1g，苯扎氯銨0.01~0.1g，甘油0.1~10g，注射用水適量。

所述的適合制成溶菌酶眼用凝膠劑的水溶性高分子材料羥丙甲纖維素（HPMC），能夠使生物藥物溶菌酶穩(wěn)定存在并且該材料對眼睛的刺激性較少，已用于人工淚液中。同時(shí)羥丙甲纖維素可延長藥物在眼部的滯留時(shí)間，增強(qiáng)藥物的療效，提高生物利用度，減少用藥次數(shù)，增強(qiáng)療效和用藥安全性。因此優(yōu)選的水溶性高分子材料是羥丙甲纖維素（HPMC）。

制備方法如下：

1）水溶性高分子材料在容器內(nèi)加入所需量1/3或2/3的水，并加熱到80℃，制備熱水漿液；然后加入剩余量的冷水至熱水漿液中，攪拌至冷卻，待用。

2）注射用水加熱80℃，加入組方量的三氯叔丁醇攪拌使溶解；降溫至60℃加入組方量的硼酸攪拌使溶解；加入組方量的甘油，攪拌，降溫至30℃，加入組方量的溶菌酶攪拌使溶解；最后加入組方量的苯扎氯銨攪拌使溶解，

3)?將1）與2）中的溶液混合，攪拌均勻。

4)?用10%的氫氧化鈉調(diào)pH值至5.0～6.5，加入注射用水至足量，繼續(xù)攪拌使均勻。

5）過022μm濾膜，分裝。