[發明專利]Reelin及其拮抗劑在骨髓瘤患者分期及預后中的新應用

有效

• 申請號: 201210461457.3
• 申請日: 2012-11-16
• 公開（公告）號: CN103820528A
• 公開（公告）日: 2014-05-28
• 發明（設計）人: 葛青;路瑾;閆帆;林梁
• 申請（專利權）人: 北京大學;北京大學人民醫院
• 主分類號: C12Q1/68
• 分類號: C12Q1/68;G01N33/68;A61K48/00;A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 北京三友知識產權代理有限公司 11127
• 代理人: 韓蕾

技術領域

本發明是關于reelin的新應用以及reelin的拮抗劑的新應用，具體地說，本發明涉及reelin作為一個新的靶標在診斷和/或治療骨髓瘤中的應用、檢測reelin的表達水平的試劑在用于提供骨髓瘤患者分期及預后信息的制劑中的應用、reelin的拮抗劑在制備診斷和/或治療骨髓瘤的藥物中的應用、診斷和/或治療骨髓瘤的藥物組合物。

背景技術

骨髓瘤，即漿細胞瘤，是起源于漿細胞的惡性腫瘤，具有分泌單克隆免疫球蛋白并伴有正常免疫球蛋白減少、廣泛溶骨病變和骨質疏松等特征。骨髓瘤包括：多發性骨髓瘤、孤立性骨的漿細胞瘤、髓外漿細胞瘤、巨球蛋白血癥、重鏈病淀粉樣變、意義未明的單克隆球蛋白血癥，其中以多發性骨髓瘤(multiple?myeloma，MM)最為多見，偶可見單發者，多見于脊柱，占脊柱原發腫瘤的10％，以腰椎部多見，易累及軟組織，晚期可有廣泛性轉移，但少有肺轉移。骨髓瘤好發年齡多在40歲以上，男性與女性之比約2∶1。腫瘤病理為圓而脆軟的實質新生物，切面有時為深紅色或深灰色，血管豐富。在顯微鏡下可見其主要成分為圓形或橢圓形細胞，排列緊密。細胞間隙缺乏有支架作用的纖維間質。細胞的形狀和構造，和血液中的漿細胞完全無異。胞核位于偏心，核膜清晰，核構造呈車輪狀。胞漿豐富，染色嗜酸性，胞壁整齊清晰，有少數細胞有兩個胞核。

骨髓瘤發病率約占造血系統腫瘤的10％并呈逐年升高趨勢，患者生存期相差很大，從數月到10多年不等，尋找適合的預后因素和臨床分期系統一直是臨床熱點之一。20世紀60～70年代發現了多種與預后相關的因素(如血紅蛋白、血清鈣、血肌酐、溶骨數目等)，并建立了Durie?Salmon分期。20世紀80年代，血清β2微球蛋白(β2microglobulin，β2M)被公認是一種簡單可信的預后因素，結合一些其他的預后指標如C反應蛋白(Creactive?protein，CRP)、白蛋白、漿細胞標記指數、S期比例、13號染色體缺失、CD38表達等，國外學者提出了一系列新的分期系統，如在第九屆多發性骨髓瘤會議上提出國際分期系統(International?staging?system，ISS)。但最佳的預后因素和分期尚無統一的意見。

Reelin基因在若干脊椎動物物種中是保守存在的。Reelin在中樞神經系統發育中扮演著極為重要的角色。眾多研究顯示，reelin是引導新生神經元遷移及錨定、按由內而外的順序形成多層皮質板結構的重要分子。Reelin缺失可導致大腦、小腦及海馬區皮層結構紊亂。

近年來，reelin在神經系統發育之外，尤其是癌癥中扮演的角色開始受到關注。已有研究顯示reelin在癌組織與正常組織間有差異化表達，且表達水平可能與病情進展、預后相關。例如小細胞肝癌中有79.2％的病人出現reelin在腫瘤組織中表達比正常組織低，且該群病人的術后復發率較高；乳腺癌組織中reelin的表達缺失與病人的低生存率及淋巴結陽性率相關；而reelin表達陽性率在Gleason高評分的前列腺癌病人中大于低評分者，提示reelin可能與前列腺癌分級相關。同時，進一步的研究提示reelin的功能是通過影響癌細胞的遷移、侵襲能力來發揮的。例如胰腺癌細胞如果缺失reelin信號通路中的分子，遷移和侵襲能力增強；TGF-β1處理下食道癌細胞遷移能力的增強伴隨reelin表達的下降，而過表達reelin后可以降低這種遷移能力；乳腺癌細胞中過表達reelin后，遷移能力、偽足形成和侵襲性降低等。

到目前為止，reelin在造血系統的表達以及在造血系統腫瘤，尤其是骨髓瘤的表達以及其在腫瘤發生和發展中的作用及意義尚無報道。經查，未發現將reelin表達水平與骨髓瘤患者的預后聯系起來的研究報道。

發明內容

本發明主要是對人骨髓瘤的reelin表達水平進行研究分析，尋找確立提供骨髓瘤患者預后信息的指標。其中，本發明的一個目的是提供一種檢測reelin的水平的試劑在制備用于檢測癌癥特別是骨髓瘤的組合物中的應用。本發明的另一目的是提供reelin的拮抗劑在制備診斷和/或治療癌癥特別是骨髓瘤的藥物中的應用。本發明的另一目的是提供一種診斷和/或治療癌癥特別是骨髓瘤的約物組合物。