[發(fā)明專利]一種含溴甲基、羥甲基或甲酰基的瑞舒伐他汀鈣中間體的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210460012.3
• 申請(qǐng)日: 2012-11-15
• 公開（公告）號(hào): CN102936225A
• 公開（公告）日: 2013-02-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 尹曉龍;劉媛媛;徐春濤;吉民;萬(wàn)新強(qiáng);龐小召
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇阿爾法藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D239/42
• 分類號(hào): C07D239/42
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責(zé)任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;呂鵬濤

1.一種式I化合物的制備方法，其特征在于先以對(duì)氟基苯乙酮與異丁酸乙酯反應(yīng)制備化合物V，再與碘甲烷反應(yīng)合成式IV化合物，然后與甲基胍鹽酸鹽和碳酸銫反應(yīng)得到式III化合物，式III化合物與三乙胺和甲磺酰氯反應(yīng)制備式II化合物，最后與NBS反應(yīng)得到式I化合物，其過程為：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于對(duì)氟基苯乙酮與異丁酸乙酯在惰性氣體保護(hù)及氫化鈉的作用下于60～90℃進(jìn)行反應(yīng)制備化合物V；其中對(duì)氟基苯乙酮、異丁酸乙酯和氫化鈉的摩爾比為1：1～1.5：1.5～4；該反應(yīng)溶劑選自1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、正丙醚、異丙醚、乙基正丁基醚、正丁醚或正戊醚。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于化合物V在惰性氣體保護(hù)及碳酸鉀的存在下與碘甲烷進(jìn)行反應(yīng)得到式IV化合物；其中化合物V、碳酸鉀與碘甲烷的摩爾比為1：1～1.5：1～2；該反應(yīng)的溶劑選自丙酮、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于化合物IV與甲基胍鹽酸鹽和碳酸銫在60～80℃下反應(yīng)得到式III化合物；其中化合物IV、甲基胍鹽酸鹽與碳酸銫的摩爾比為1：1～1.5：1.5～3；該反應(yīng)的溶劑選自2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán)。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于式III化合物與三乙胺和甲磺酰氯在惰性氣體保護(hù)下于-10～10℃反應(yīng)制備式II化合物；其中式III化合物、三乙胺和甲磺酰氯的摩爾比為1：3～5：2～3；該反應(yīng)的溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯或二甲苯。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于式II化合物與NBS在光反應(yīng)器中于20～40℃下光照攪拌反應(yīng)得到式I化合物；其中式II化合物與NBS的摩爾比為1：2～2.5；該反應(yīng)的溶劑選自四氯化碳或乙腈。

7.一種式I-1化合物的制備方法，其特征在于先以對(duì)氟基苯乙酮與異丁酸乙酯反應(yīng)制備化合物V，再與碘甲烷反應(yīng)合成式IV化合物，然后與甲基胍鹽酸鹽和碳酸銫反應(yīng)得到式III化合物，式III化合物與三乙胺和甲磺酰氯反應(yīng)制備式II化合物，隨后與NBS反應(yīng)得到式I化合物，最后與水反應(yīng)獲得式I-1化合物；其過程為：

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于式I化合物先溶于有機(jī)溶劑中，再加入水進(jìn)行反應(yīng)制備式I-1化合物；所述有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、甲醇、乙醇或丙酮。

9.一種式I-2化合物的制備方法，其特征在于先以對(duì)氟基苯乙酮與異丁酸乙酯反應(yīng)制備化合物V，再與碘甲烷反應(yīng)合成式IV化合物，然后與甲基胍鹽酸鹽和碳酸銫反應(yīng)得到式III化合物，式III化合物與三乙胺和甲磺酰氯反應(yīng)制備式II化合物，隨后與NBS反應(yīng)得到式I化合物，最后分別與碘化鈉和乙酸酐反應(yīng)合成式I-2化合物，其過程為：

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于式I化合物先在惰性氣體保護(hù)及碳酸氫鈉存在下與碘化鈉于10～30℃反應(yīng)，再升溫至60～80℃與乙酸酐反應(yīng)，得到式I-2化合物；其中式I化合物、碳酸氫鈉、碘化鈉與乙酸酐的摩爾比為1：2～2.5：0.1～0.2：3～4；I化合物與碘化鈉反應(yīng)的溶劑選自二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或四氫呋喃。