[發明專利]鹽酸甜菜堿作為制備防治肝病的藥和保健食品的應用

在審

• 申請號: 201210456855.6
• 申請日: 2012-11-14
• 公開（公告）號: CN103800312A
• 公開（公告）日: 2014-05-21
• 發明（設計）人: 張曉元;銀巍;李奎;王自峰
• 申請（專利權）人: 張曉元
• 主分類號: A61K31/205
• 分類號: A61K31/205;A61P31/20;A61P31/14;A61P1/16;A23L1/305
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技術領域

本發明涉及鹽酸甜菜堿的新用途，尤其是涉及該化合物作為制備治療肝病病毒性疾病的藥的應用。

背景技術

我國是病毒性肝炎高發區，約有9000萬人長期攜帶乙肝病毒，其中1/4最終發展成慢性乙肝，乙肝已成為對我國人民健康危害面最廣、后果最為嚴重的傳染病之一。丙型肝炎也是一種常見的病毒性肝炎，在世界范圍內廣泛流行，是歐、美等國家導致肝硬化和肝癌的最主要的病因；丙型肝炎急性感染比乙型肝炎更容易發展成慢性，也可以發生肝硬化。全球丙肝患者1.7億，我國丙肝感染為3000多萬。我國每年有34萬人死于乙肝感染，有33萬人死于乙肝相關疾病，還有一萬多人死于丙肝等其它肝炎。乙肝和丙肝仍將是我們必須面對的公共衛生問題，

核苷類似物是目前應用最多的抗病毒藥物，拉米夫定、阿德福韋酯等主要用于乙肝抗病毒治療，利巴韋林主要用于丙肝抗病毒。干擾素作為免疫活化因子也廣泛用于乙肝、丙肝等抗病毒治療。谷胱甘肽、磷脂酰膽堿、硫普羅寧、甘草酸銨等化藥和其它中草藥用于各型肝炎的護肝。

研究表明，HBeAg陽性患者經普通干擾素α(普通IFN?α)治療4～6個月后，治療組和未治療組HBV?DNA轉陰率(雜交法)分別為37％和17％，HBeAg轉陰率分別為33％和12％，HBsAg轉陰率分別為7.8％和1.8％。國內外隨機對照臨床試驗表明，每日口服100mg拉米夫定可明顯抑制HBV?DNA水平，HBeAg血清學轉換率隨治療時間延長而提高，治療1、2、3、4和5年后HBeAg血清轉換率分別為16％、17％、23％、28％和35％。阿德福韋酯是5’-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環類似物。隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗表明，在HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV?DNA復制，應用1、2、3年時的HBV?DNA轉陰率(＜1000拷貝/ml)分別為28％、45％和56％，HBeAg血清學轉換率分別為12％、29％和43％。尚有一半以上的HBeAg陽性的乙肝患者，現有藥物治療，HBeAg不能轉陰，原因不清。

丙肝感染是慢性肝病的主要致病因素。標準治療為聚乙醇化α-干擾素聯合利巴韋林，大約只對一半的病人有療效。經IFN治療的慢性丙型肝炎(CHC)患者的治療預后、肝硬化發生率均優于未經IFN治療者。

CHB治療一般采用核苷類藥物和或聯合干擾素(IFN)抗病毒及護肝類藥物治療，抗病毒治療是CHB治療的關鍵之一。拉米夫定和阿德福韋酯等抗HBV藥物抑制HBV增殖，但不能清除病毒，停藥后病毒快速反彈，易發生耐藥性變異。經IFN治療的慢性乙型肝炎(CHB)患者HBeAg血清轉換率、HBsAg清除率、肝硬化發生率均優于未經IFN治療者。

CHB患者和CHC患者大部分難以獲得預期的病毒學應答，隨著治療時間延長，其治療難度逐漸增大，產生肝硬化和HCC。我國《慢性乙型肝炎防治指南2010》推薦CHB治療的總體目標是：最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發癥的發作，從而改善生活質量和延長存活時間，我國《丙型肝炎防治指南》推薦，抗病毒治療的目的的是清除或持續抑制體內的HCV，以改善或減輕肝損害、阻止進展為肝硬化、肝功能衰竭或HCC，并提高患者的生活質量。

IFN通過JAK-STAT、MAPK-p38和PI3K三條主要信號傳導通路發揮抗病毒與免疫調節等作用。IFN在治療CHB和CHC出現高頻率不應答(免疫耐受)已成為嚴峻的臨床挑戰。對于IFN治療后無效(或效果差)的活動性CHB患者該如何打破免疫耐受？如何提高IFN的治療效果？這些都是乙肝和丙肝臨床治療中所面臨的挑戰和困難，因此，尋找對乙型肝炎和丙型肝炎更有效的治療藥物，是目前肝病研究領域的熱點之一，臨床上急需有效的，特異性治療新藥。

鹽酸甜菜堿，化學名又稱為：三甲銨乙內酯鹽酸鹽、甘氨酸三甲胺內鹽鹽酸鹽、三甲銨乙內酯鹽酸鹽，分子式為C5H12ClNO2，分子量為153.61道爾頓。鹽酸甜菜堿為白色至微黃色結晶性粉術，味呈酸澀，是一種高效、優質、經濟、廣泛應用于畜、禽、水產養殖的營養型添加劑。