[發(fā)明專利]脊柱髓核植入物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210455706.8
• 申請日: 2007-10-05
• 公開（公告）號: CN102940878A
• 公開（公告）日: 2013-02-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: C·東尼;K·海勒布蘭迪;E·哈斯特爾特;S·皮皮戈;R·希格爾
• 申請（專利權(quán)）人: SCIL技術(shù)股份有限公司
• 主分類號: A61K38/18
• 分類號: A61K38/18;A61K9/00;A61P19/08;A61P29/00;A61P25/00;A61P25/02;A61P25/28
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 羅菊華

本申請是申請日為2007年10月5日、申請?zhí)枮?00780042201.6的同名申請的分案申請。?

描述?

本發(fā)明涉及用于治療椎間盤的脊柱髓核植入物和因此特別地涉及CD-RAP蛋白的用途。?

椎間盤(IVD)的退變是牽涉機(jī)械、遺傳和生物因素的多因素過程。盡管病理生理學(xué)機(jī)制仍然不清楚，但已對所產(chǎn)生的椎間盤的結(jié)構(gòu)和功能的變化進(jìn)行了詳盡的描述。與關(guān)節(jié)軟骨不同，IVD由不同的組織組成。健康的IVD是包含由纖維性纖維環(huán)（annulus?fibrosus）(AF)圍繞的果凍樣髓核(NP)的良好包覆的無血管器官，其提供椎骨之間的可動(dòng)性和緩沖。髓核位于各椎間盤的中央并且由軟骨細(xì)胞組成，所述軟骨細(xì)胞在成人中產(chǎn)生包含高百分比的蛋白聚糖(PG)和II型膠原的細(xì)胞外基質(zhì)。髓核由纖維環(huán)圍繞，所述纖維環(huán)由高度組織的、在同心性骨板（concentric?lamellae）中定向的定向排列的膠原纖維和細(xì)胞外基質(zhì)組成。內(nèi)纖維環(huán)比外纖維環(huán)厚并且具有缺少片層結(jié)構(gòu)的纖維軟骨基質(zhì)（fibrocartilaginous?matrix）。薄的不同區(qū)域（過渡區(qū)（transition?zone）(TZ)）將內(nèi)纖維環(huán)與髓核分開。?

在衰老過程中，髓核的蛋白聚糖含量的減少導(dǎo)致減少的水合作用和退變的跡象，包括椎間盤高度的減少和脊柱外圍結(jié)構(gòu)上載荷的增加。在生物學(xué)水平上，其反映髓核細(xì)胞的正常合成代謝和分解代謝功能之間的不平衡。在退變性椎間盤疾病(DDD)的一些病例中，IVD的逐漸退變由機(jī)械不穩(wěn)定性引發(fā)。髓核上增加的載荷和壓力使細(xì)胞或侵入的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生更大量的細(xì)胞因子或毒性量的金屬蛋白酶(MMP)。隨著DDD的發(fā)展，毒性水平的細(xì)胞因子和MMP降解細(xì)胞外基質(zhì)和導(dǎo)致蛋白聚糖的破壞，從而減少持水力，導(dǎo)致髓核脫水。隨后，髓核的彈性減少，?結(jié)果可能產(chǎn)生纖維環(huán)的分層，最后發(fā)生內(nèi)裂縫（internal?fissure）向外周展開。這些改變引起甚至更大的機(jī)械不穩(wěn)定性和誘導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生，這促進(jìn)了DDD，椎間盤開始凸出(椎間盤脫出疾病)，最終破裂，導(dǎo)致神經(jīng)刺激和腰痛。?

不幸的是，與椎間盤相關(guān)的腰痛的大多數(shù)現(xiàn)有療法關(guān)注于獲得癥狀緩解而非修復(fù)根本的退變過程（degenerative?process）。保守性治療由物理手段、止痛藥、肌肉松馳藥、非類固醇抗炎藥、全身性糖皮質(zhì)激素的使用、細(xì)胞因子拮抗劑的硬膜外注射和注射組成。在療法的更后期，退變性椎間盤的治療是除去退變的椎間盤和在椎間盤的任一側(cè)融合相鄰的椎骨或用合成的椎間盤材料替換椎間盤。?

椎間盤替換或融合不恢復(fù)正常的椎間盤高度、生理或機(jī)械性質(zhì)，這很可能在手術(shù)部位或相鄰的椎間盤處導(dǎo)致其他癥狀。因此，需要抑制或逆轉(zhuǎn)退變背后的細(xì)胞平衡失調(diào)和恢復(fù)椎盤生物學(xué)功能的其他治療方法。全世界許多研究者正在尋找修復(fù)退變的椎間盤（degeneratedintervertebral?disc）的生物學(xué)方法。?

化學(xué)髓核溶解劑（Chemonucleolytic?agent）例如木瓜凝乳蛋白酶在過去一直用作治療脫出的IVD（herniated?IVD）的方法。疼痛的減輕與降解PG（從而減少椎間盤內(nèi)壓力和減輕受累神經(jīng)根的壓迫）的能力相關(guān)。然而，相關(guān)的并發(fā)癥例如過敏反應(yīng)、神經(jīng)損傷和感染減少了木瓜凝乳蛋白酶的用途。更近以來，軟骨素酶ABC(C-ABC)被建議用作化學(xué)髓核溶解術(shù)的備選，因?yàn)槠淙鄙俚鞍酌富钚圆⑶揖哂懈牡孜镒V。盡管軟骨基質(zhì)的再生在使用C-ABC治療后比使用木瓜凝乳蛋白酶更早發(fā)生，但椎間盤高度和PG含量沒有充分恢復(fù)，給IVD留下改變的最適度以下的生物化學(xué)性質(zhì)，從而加速事件的退變性級聯(lián)反應(yīng)(Takegami等人,2005;Masuda等人,2004;Masuda和An,2004)。?

WO2005/000283和其中的參考文獻(xiàn)描述了治療退變性椎間盤疾病的方法，包括將拮抗劑例如MMP的高親和力拮抗劑、高特異性細(xì)胞因子拮抗劑、高特異性p?38激酶抑制劑、抗炎藥、環(huán)化素（cycline）化合物、抗增殖劑或抗凋亡劑注射入患病的椎間盤。這些化合物據(jù)認(rèn)為?通過促炎細(xì)胞因子、MMP的抑制、前列腺素的調(diào)控或促炎效應(yīng)的減少來抑制DDD中的分解代謝過程或抑制軟骨細(xì)胞增殖或凋亡，但未描述合成代謝活性。?

WO2006/086105描述了使用轉(zhuǎn)錄因子抑制劑治療和/或逆轉(zhuǎn)椎間盤的病癥的方法，所述抑制劑靶向轉(zhuǎn)錄因子例如NF-_kB、E2F、GATA-3和STAT。?