[發(fā)明專利]β-阻斷劑在制備用于治療血管瘤藥物中的用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210455641.7
• 申請日: 2008-10-16
• 公開（公告）號: CN103169971A
• 公開（公告）日: 2013-06-26
• 發(fā)明（設計）人: 克里斯蒂娜·萊奧泰-拉布尼茨;埃里克·羅克·德拉·迪馬;阿蘭·塔伊布;吉恩-伯努瓦·塔姆波
• 申請（專利權）人: 維克多塞加倫波爾多第二大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/138;A61P35/00
• 代理公司: 北京方圓嘉禾知識產(chǎn)權代理有限公司 11385
• 代理人: 高萍

技術領域

本發(fā)明涉及β-阻斷劑在制備用于治療諸如嬰兒血管瘤的血管瘤藥物中的用途。

本發(fā)明還公開了通過使用本發(fā)明治療血管瘤的方法。

在下文中，加方括號加粗的參考文獻為引用的文獻和公開物，并列于說明書的實施例部分之后所列的參考文獻中。

背景技術

兒童血管瘤中嬰兒毛細血管瘤(IH)在皮膚和肝臟中最常見。如在Frieden?IJ等人著有的“嬰兒血管外皮細胞瘤：關于嬰兒血管外皮細胞瘤的研究場所的現(xiàn)有知識、未來方向和進程”，Pediatr?Dermatol2005；22：383-406[1]中所公開的，嬰兒毛細血管瘤(IH)是最常見的嬰兒軟組織腫瘤，并發(fā)生于4％至10％的1歲以下兒童。

IH由細胞類型的復雜混合物組成，包括大多數(shù)的內(nèi)皮細胞，與外膜細胞相關的、樹突狀細胞和肥大細胞。如在文件[1]中和由BielenbergD.R.等人著有的“嬰兒皮膚的血管外皮細胞瘤的逐增與鄰近表皮的增生和血管造影直接相關，與內(nèi)生的血管造影抑制劑的表達成倒置關系”，INF-beta.Int.J.Oncol.；14：401-408[10]、Boye?E等人著有的“來自血管外皮細胞瘤的內(nèi)皮細胞的無性繁殖和可變習性”J?Clin?Invest2001；107：745-52[9]所公開的，在起源上，來自增殖血管瘤的內(nèi)皮細胞是無性繁殖，表明血管瘤來自于內(nèi)皮前體細胞的無性擴增，其可能是如[1]中公開的造血干細胞衍生的。

在文件[1]中，IH內(nèi)皮細胞表現(xiàn)出獨特的分子表型，其特征為免疫組織化學陽性：吲哚胺2，3-加雙氧酶(IDO)和LYVE-1在早期IH中均為陽性在成熟為血管表型期間消失，葡萄糖轉運蛋白1(Glut-1)、Lewis?Y?Ag(Le?Y)、FcRyll、merosin、CCR6和CD15。

對IH生長和退化的調節(jié)物的了解仍然很少，但是已經(jīng)證實，在它們的生長期，涉及兩種主要的前血管生成因子：堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，其是原位存在的，但是如在文件[1]和在Mancini?A.J.等人著有的“青少年毛細血管瘤的增殖和細胞凋亡”，A.m.J.Dermatopathol.1996；18：505-514[11]中所公開的，也存在于血液和尿液中。

此外，在增殖性IH中VEGF受體(VEGF-R)的原位雜交顯示了VEGF-R在整個血管瘤中均勻分布，而尚未組合到血管中。

在IH的生長期，組織學研究顯示內(nèi)皮細胞和間質細胞均處于增殖狀態(tài)(MIB1染色強陽性)，如在Mancini等人著有的“青少年毛細血管瘤的增殖和細胞凋亡”，Am?J?Dermatopathol?1996；18：505-14[10]中所公開；另一方面，在退化期期間，細胞表現(xiàn)出凋亡的標志物，如在[10]和Razon?M.J.等人著有的“細胞凋亡增加與嬰兒血管瘤的退化開始相一致”，Microcirculation?1998；5：189-195[11]中所公開。一種解釋毛細血管瘤中內(nèi)皮細胞凋亡的假設是在細胞表面ICAM-1的表達，但是可選的可能性可能是刺激因子例如VEGF的喪失[1]。

腎上腺素能系統(tǒng)是心臟和血管功能的主要調節(jié)物。如在D′AngeloG.等人著有的“cAMP依賴性蛋白激酶通過阻斷Raf活化抑制毛細血管內(nèi)皮細胞中血管內(nèi)皮生長因子和成纖維細胞生長因子的促有絲分裂作用”J.Cell?Biochem.1997；67：353-366[13]中公開的，毛細血管內(nèi)皮細胞表達β-2-腎上腺素能受體，其調節(jié)NO的釋放，引起內(nèi)皮依賴性血管舒張。此外，β-腎上腺素能受體屬于G-蛋白偶聯(lián)受體家族，當它們被腎上腺素能兒茶酚胺活化時，能夠促進一系列細胞內(nèi)信號轉導途徑，如在laccarino等人著有的“通過β2-腎上腺素能受體過表達增強缺血性血管再生：內(nèi)皮腎上腺素能系統(tǒng)的一種新作用”，Circ?Res?2005；97：1182-1189[12]和[13]中所公開。β-受體刺激能夠誘導血管生成因子例如VEGF或bFGF的信號轉導途徑的修飾，如在[13]中所公開。已經(jīng)證實，cAMP水平的增加抑制VEGF和bFGF誘導的內(nèi)皮細胞增殖。在cAMP中藥理學或β-腎上腺素能受體介導的升高阻斷了MAPK信號途徑的促分裂素誘導的活化，導致經(jīng)由提高的PKA活性的Raf-1活性的阻斷[13]。