[發明專利]一種安宮黃體酮的合成方法

無效

• 申請號: 201210454883.4
• 申請日: 2012-11-14
• 公開（公告）號: CN102911233A
• 公開（公告）日: 2013-02-06
• 發明（設計）人: 史永平
• 申請（專利權）人: 寶雞康樂生物科技有限公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00
• 代理公司: 西安創知專利事務所 61213
• 代理人: 譚文琰

技術領域

本發明屬于藥物化學合成技術領域，具體涉及一種安宮黃體酮的合成方法。

背景技術

安宮黃體酮，中文別名醋酸甲羥孕酮、甲羥孕酮醋酸酯、甲羥孕酮酯、乙酸羥甲孕酮、甲孕酮等，是一種重要的激素類藥物，主要用于痛經、功能性閉經、功能性子宮出血、先兆流產或習慣性流產、子宮內膜異位癥、治療晚期乳腺癌、子宮內膜腺癌及腎癌等。

現階段國內大多數公司都采用經典的合成路線：以17α-羥基黃體酮醋酸酯為原料，經醚化，麥氏反應，水解后生成6位次甲基物，再經6位加氫反應生成醋酸甲羥孕酮。

其合成路線為：第一步以無水乙醇作溶劑，17α-羥基黃體酮醋酸酯先與對甲苯磺酸、原甲酸三乙酯反應，然后加N-甲基苯胺和甲醛溶液，鹽酸水解得到次甲基物；第二步用Pd/C作催化劑，氫化后得到安宮黃體酮粗品；最后一步用甲醇/二氯甲烷混合溶劑精制，活性炭脫色，得到精制產品。

該生產工藝中醚化反應收率為95%～98%，氫化反應收率85%～88%，精制收率為90%～94%，總收率為72%～82%，收率相對偏低；第二步催化氫化中，使用的催化劑為貴金屬鈀催化劑，成本較高。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于針對上述現有技術的不足，提供一種安宮黃體酮的合成方法。該方法使用的四氫呋喃、苯、氯仿等溶劑都比較容易回收再利用，減少了化學污染物的處理成本，反應過程中避免了貴金屬催化劑鈀碳的使用，輔料成本和回收成本大大減少，各步反應條件溫和，沒有劇烈的放熱放氣現象，生產安全性好。合成路線中，縮合反應收率121%～126.4%，環氧反應收率103.6%～104.3%，格氏反應和水解去保護反應總收率78%～79.7%，氫化轉位收率94.4%～96.4%，乙酰化反應收率113.6%～115.3%，總收率達到108.27%～116.2%，比傳統工藝提高30%～35%，經濟效益顯著。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案是：一種安宮黃體酮的合成方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：

步驟一、以17α-羥基黃體酮Ⅰ為原料，與乙二醇在對甲苯磺酸的催化作用下經縮酮反應得到縮酮物Ⅱ；

步驟二、以步驟一中所述縮酮物Ⅱ為原料，在無水醋酸鈉的過氧乙酸溶液作用下經環氧反應得到環氧物Ⅲ；

步驟三、以步驟二中所述環氧物Ⅲ為原料，與甲基溴化鎂經格氏反應后再經稀硫酸水解反應得到格氏物Ⅳ；

步驟四、以步驟三中所述格氏物Ⅳ為原料，經冰醋酸水解去保護，得到5α,17α-二羥基-6β-甲基黃體酮Ⅴ；

步驟五、以步驟四中所述5α,17α-二羥基-6β-甲基黃體酮Ⅴ為原料，在氯化氫作用下經氫化轉位反應得到6α-甲基-17α-羥基黃體酮Ⅵ；

步驟六、以步驟五中所述6α-甲基-17α-羥基黃體酮Ⅵ為原料，與醋酸和醋酸酐經乙酰化反應得到安宮黃體酮Ⅶ。

上述的一種安宮黃體酮的合成方法，步驟一中所述縮酮反應采用的溶劑為苯；步驟一中所述縮酮反應過程中乙二醇的用量為17α-羥基黃體酮Ⅰ質量的8～10倍；步驟一中所述縮酮反應過程中對甲苯磺酸的用量為17α-羥基黃體酮Ⅰ質量的0.04～0.05倍；步驟一中所述縮酮反應結束后采用吡啶終止反應，吡啶的用量為17α-羥基黃體酮Ⅰ質量的0.1～0.2倍；

步驟二中所述環氧反應采用的溶劑為三氯甲烷；步驟二中所述無水醋酸鈉的過氧乙酸溶液由質量百分比濃度為20%～30%的過氧乙酸水溶液與無水醋酸鈉按照8～12∶1的質量比混合均勻制成，無水醋酸鈉的過氧乙酸溶液的用量為縮酮物Ⅱ質量的2.5～3.5倍；

步驟三中所述甲基溴化鎂的用量為環氧物Ⅲ質量的5～7倍；步驟三中所述格氏反應采用的溶劑為四氫呋喃；步驟三中所述格氏反應的反應溫度為75℃～78℃，反應時間為8h～12h；步驟三中所述稀硫酸的質量百分比濃度為5%～15%，稀硫酸的用量為環氧物Ⅲ質量的10～14倍；步驟三中所述水解反應的反應溫度為15℃～25℃，反應時間為2h～3h；

步驟四中所述冰醋酸的用量為環氧物Ⅲ質量的1～2倍；步驟四中所述水解去保護反應的反應溫度為95℃～115℃，反應時間為20min～30min；

步驟五中所述氫化轉位反應采用的溶劑為三氯甲烷；步驟五中所述氯化氫的用量為5α,17α-二羥基-6β-甲基黃體酮Ⅴ質量的0.03～0.05倍；步驟五中所述氫化轉位反應的反應溫度為22℃～24℃，反應時間為2h～4h；