[發(fā)明專利]含天門冬氨酸-葡聚糖的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210453935.6
• 申請(qǐng)日: 2012-11-13
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102961763A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-03-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李曉晶;肖研;潘洪凱;薛蓉;裴奉奎;廖沛球;張盼盼
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所
• 主分類號(hào): A61K49/12
• 分類號(hào): A61K49/12;A61K49/04;A61K49/22;A61K51/06;C08B37/02
• 代理公司: 長(zhǎng)春菁華專利商標(biāo)代理事務(wù)所 22210
• 代理人: 南小平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及磁共振成像造影劑，更具體地說(shuō)，涉及一種含有天門冬氨酸-葡聚糖的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑及其制備方法。

背景技術(shù)

磁共振成像(Magnetic?Resonance?Imaging,?MRI)技術(shù)能夠在各個(gè)角度對(duì)生物體進(jìn)行成像，具有非常高的時(shí)間分辨率與空間分辨率，能夠呈現(xiàn)完整清晰的解剖圖像，在臨床診斷中得到了廣泛的應(yīng)用。目前，磁共振成像技術(shù)已經(jīng)成為最有力的醫(yī)學(xué)診斷方法。而磁共振成像造影劑是用于增強(qiáng)造影、提高影像對(duì)比度的一類化合物，是一類診斷藥物。目前，超過(guò)30%的醫(yī)學(xué)診斷需要使用磁共振成像造影劑。已用于臨床的磁共振成像造影劑有馬根維顯Magnevist?(Gd-DTPA)、多它靈Dotarem?(Gd-DOTA)、釓雙銨Omniscan?(Gd-DTPA-BMA)、普絡(luò)顯思ProHance?(Gd-HPDO3A)等。但是這些磁共振造影劑在體內(nèi)存留時(shí)間短，弛豫效率較低，用藥量較大，藥物注射頻率較高，不具有組織或者器官選擇性或靶向性。

近來(lái)，糖類由于其特有的性質(zhì)，如親水性及其生物相容性，在磁共振成像造影劑的設(shè)計(jì)、合成中開(kāi)始引起了人們的關(guān)注。據(jù)報(bào)道(肝靶向性磁共振成像造影劑-含D-半乳糖基的DTPA雙酰胺釓配合物的研究,高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報(bào),1997,18(7):1072-1079)對(duì)配體DTPA的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，在該分子兩端引入對(duì)肝細(xì)胞表面去唾液酸糖蛋白受體有靶向識(shí)別與結(jié)合作用的D-半乳糖基團(tuán)，得到肝靶向性的磁共振成像造影劑，雖然該造影劑對(duì)肝臟具有一定的靶向性，但其弛豫效率較低（為5.3?mmol^-1·L·s^-1），仍不能滿足臨床診斷對(duì)造影劑增的需求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有技術(shù)造影劑的弛豫效率低的問(wèn)題，而提供一種弛豫效率高、雙功能的含天門冬氨酸-葡聚糖的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑及其制備方法。

含天門冬氨酸-葡聚糖的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑，該造影劑是以葡聚糖為載體，將天門冬氨酸連接到1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸（DOTA）上，再與順磁性金屬離子按1:1摩爾比配位獲得的配合物，其具有如下結(jié)構(gòu)：

m=2或3；M^m+是順磁性金屬離子，是順磁性金屬元素的+2或+3價(jià)離子；優(yōu)選順磁性金屬元素為Sc、Ti、V、Mn、Cu、Mo、Ru、Fe或鑭系稀土元素；更優(yōu)選為鑭系稀土元素Gd、Tb、Dy或Nd；

R是???，i=2；

X₁為每個(gè)葡聚糖分子上連接的DOTA化合物的數(shù)目，X₁=31~37；

X₂為未參加反應(yīng)的葡聚糖分子的數(shù)目，X₂=28~35；

X₃為每個(gè)葡聚糖分子上連接的天門冬氨酸化合物的數(shù)目，X₃=25~28。

本發(fā)明提供的含天門冬氨酸-葡聚糖的順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑的制備方法，該制備方法包括以下步驟：

（1）將葡聚糖溶解于溫度為0~4℃的氫氧化鈉溶液中，加入一氯乙酸，攪拌1~3小時(shí)后，得到羧甲基化的葡聚糖；

（2）在室溫下，將（1）中合成的羧甲基化的葡聚糖溶于水中，用鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH為3.0~4.5，加入2-乙氧基-1-乙氧碳?；?1,2-二氫喹啉(EEDQ)，再加入乙二胺，充分反應(yīng)后，得到胺化的葡聚糖；

（3）將1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸（DOTA）溶解于水中，于0?~25?℃分別加入N-羥基硫代琥珀酰亞胺（S-NHS）與1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDC·HCl），充分反應(yīng)后，得到DOTA活性酯溶液；

（4）在溫度為0~4℃下，將（2）中合成的胺基化的葡聚糖溶解于水中，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為7.0~8.5，再滴加到（3）中合成的DOTA活性酯溶液中，充分反應(yīng)后，得到含葡聚糖的1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配體；