[發明專利]4R-替加環素的制備方法

有效

• 申請號: 201210451222.6
• 申請日: 2012-11-12
• 公開（公告）號: CN102911077A
• 公開（公告）日: 2013-02-06
• 發明（設計）人: 施智鋒;劉勝;孫毅;田阿娟
• 申請（專利權）人: 成都百裕科技制藥有限公司
• 主分類號: C07C237/26
• 分類號: C07C237/26;C07C231/16
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;杜朗宇

技術領域

本發明涉及4R-替加環素的制備方法。

背景技術

替加環素（Tigecycline,其CAS號為：220620-09-7）是一種新型的廣譜活性的靜脈注射用抗生素，也是第一個批準上市的甘氨酰四環素類抗生素，美國食品藥品監督管理局（FDA）與2005年6月批準上市的新藥，其化學名為：（4S，4aS，5aR，12aS）－4，7－雙（二甲基氨基）－9－［（叔丁基氨基）乙酰氨基］－3，10，12，12a－四羥基－1，11－二氧代－1，4，4a，5，5a，6，11，12a－八氫并苯―2―甲酰胺，或稱為9－叔丁基甘氨酰胺基米諾環素，其分子結構式為：

研究發現，在替加環素的制備過程以及保存過程中，都有其異構體4R-替加環素產生：（4R，4aS，5aR，12aS）－4，7－雙（二甲基氨基）－9－［（叔丁基氨基）乙酰氨基］－3，10，12，12a－四羥基－1，11－二氧代－1，4，4a，5，5a，6，11，12a－八氫并苯―2―甲酰胺，其結構式如下：

為了保證替加環素產品的質量，除了測定替加環素的純度外，還需要對4R-替加環素進行限量。然而，目前市場上4R-替加環素較為稀缺，并且不容易得到高純度的標準品化合物，這就導致了4R-替加環素標準品的市售價格非常高，25mg的平均售價高達約4萬元。

目前，對替加環素的制備方法報道較多，但對高純度4R-替加環素的制備方法卻鮮有研究報道。

發明內容

本發明的目的在于提供一種高純4R-替加環素的制備方法。

本發明提供了4R-替加環素的制備方法，它包括如下操作步驟：

（1）取替加環素，加入水和酸溶液，攪拌反應；

（2）待反應完全后，降溫終止反應，堿溶液調節pH至5～9，用二氯甲烷或醋酸異丙酯萃取，取水相，用三氯甲烷或四氯甲烷萃取，合并三氯甲烷或四氯甲烷層，減壓回收溶劑后，所得固體即為4R-替加環素。

本發明中，加酸的目的是提供構型轉換的所需條件，因此，只要是在酸性條件下均能實現。

其中，步驟（1）中，所述酸溶液為冰醋酸、鹽酸、甲酸、磷酸、丙酸、硫酸中的一種或兩種以上的混合物。

進一步地，步驟（1）中，替加環素：水：酸溶液=5g：（15-30）ml：（2-5）ml。

更進一步地，步驟（1）中，所述酸溶液為冰醋酸、甲酸、丙酸、12mol/L鹽酸、85%w/w磷酸或10w/w硫酸。

進一步優選地，步驟（1）中，所述酸溶液為冰醋酸、甲酸、丙酸或85%w/w磷酸，替加環素：水：酸溶液=5g：20ml：（2-3）ml；

或：步驟（1）中，所述酸溶液為12mol/L鹽酸或10w/w硫酸，替加環素：水：酸溶液=5g：（15-20）ml：5ml。

其中，步驟（1）中，反應溫度為0-100℃，反應時間為1-20h。

其中，步驟（2）中，降溫至-5~30℃終止反應。

其中，步驟（2）中，堿溶液為氨水、碳酸鈉、三乙胺、氫氧化鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉中的一種或兩種以上的組合物。

其中，步驟（2）中，先用二氯甲烷萃取后，水相再用三氯甲烷萃?。换蛘?，先用醋酸異丙酯萃取后，水相再用三氯甲烷或四氯甲烷萃取。

其中，步驟（2）中，減壓回收溶劑的溫度為-40-30℃。

本發明首次提供了一種制備4R-替加環素的方法，該方法所得目標產物純度均在95%以上，可以直接作為替加環素產品的雜質檢測對照品，產生了具體的經濟效益，具有良好的應用前景。

附圖說明

圖1本發明實施例1制備的4R-替加環素的HPLC圖譜；

圖2市售的替加環素的HPLC圖譜，其中，出峰時間在19.2的色譜峰為4R-替加環素，出峰時間在24.7的色譜峰為替加環素。

具體實施方式

本發明所述實施例中的高效液相（HPLC）的檢測條件為：

LC-2010CHT型高效液相色譜儀（島津公司）；LC?Solution工作站；

固定相：十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；