[發明專利]3,5-二溴-4-氟吡啶的合成

無效

• 申請號: 201210447441.7
• 申請日: 2012-11-12
• 公開（公告）號: CN102898360A
• 公開（公告）日: 2013-01-30
• 發明（設計）人: 楊維清;倪小惠;胡偉發;馬夢林;張園園
• 申請（專利權）人: 西華大學
• 主分類號: C07D213/61
• 分類號: C07D213/61
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.3,5-二溴-4-氟吡啶的合成方法，其特征在于以4-氨基吡啶為主要起始原料，經過溴化反應、重氮化反應得到產物，化學反應過程如下：

具體工藝步驟為：

在三頸瓶中依次加入溶劑、4-氨基吡啶、自由基反應引發劑，在20℃下分批加入溴化試劑，然后升溫到50℃反應4-5小時，TLC板監測原料4-氨基吡啶和中間體3-溴-4-氨基吡啶均轉化為目標產物3,5-二溴-4-氨基吡啶，停止反應；反應后處理：反應液攪拌下冷卻到室溫，過濾，濾餅用四氯化碳多次充分洗滌，濾液用碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，鹽水洗滌一次，旋蒸除掉溶劑四氯化碳，得3,5-二溴-4-氨基吡啶粗產品；在三頸瓶中加入6N鹽酸，在25℃下分批加入上一步反應所制備的3,5-二溴-4-氨基吡啶，充分攪拌使其溶解，反應瓶用冰鹽浴冷卻，緩慢滴加亞硝酸鈉水溶液，滴加過程控制一定溫度，滴加完后，攪拌15分鐘，然后向反應體系中滴加重氮化氟化試劑，滴加過程控溫0～5℃，滴加完后維持該溫度，攪拌1小時，撤去冰鹽浴，升溫到50℃反應2小時；反應后處理：反應液冷卻后倒入冰水中，充分攪拌，沉淀析出淺黃色3,5-二溴-4-氟吡啶粗品，過濾所得濾液用10%氫氧化鈉水溶液中和到pH=5.8，用三氯甲烷萃取，分液，有機相再用5%氫氧化鈉水溶液中和到pH=7.5，分液，有機相用飽和食鹽水洗滌一次，分液，所得有機層用無水硫酸鈉干燥，旋蒸除盡溶劑三氯甲烷，得到黃色3,5-二溴-4-氟吡啶粗品；過濾所得濾餅，烘干水分，合并兩部分固體，用正己烷重結晶，得到白色3,5-二溴-4-氟吡啶純品，收率70～81%，液相含量96%以上。

2.所述溴化試劑為單質溴、N-溴代丁二酰亞胺（NBS）、1,3-二溴-5,5-二甲基海因等，優選為N-溴代丁二酰亞胺（NBS）。

3.所述溴化反應溶劑為乙酸、DMF、四氯化碳等，優選為四氯化碳。

4.所述溴化反應引發劑為過氧化苯甲酰、對甲苯磺酸、偶氮二異丁腈等（AIBN），優選為偶氮二異丁腈等（AIBN）。

5.所述4-氨基吡啶與溴化試劑摩爾比優選為1:2～2.5。

6.所述重氮化反應中，重氮化氟化試劑為氟化氫-吡啶溶液、氟硼酸水溶液、氟硼酸的有機溶液，優選為氟硼酸水溶液，濃度優選為48%的氟硼酸水溶液。

7.所述重氮化反應中，滴加亞硝酸鈉水溶液的溫度為-20～30℃，優選為0～3℃。

8.所述重氮化反應中，3，5-二溴-4-氨基吡啶與亞硝酸鈉摩爾比優選為1:1～1.5。