[發明專利]3,5-二溴-4-碘吡啶的合成

無效

• 申請號: 201210447414.X
• 申請日: 2012-11-12
• 公開（公告）號: CN102898359A
• 公開（公告）日: 2013-01-30
• 發明（設計）人: 楊維清;倪小惠;胡偉發;張園園;馬夢林
• 申請（專利權）人: 西華大學
• 主分類號: C07D213/61
• 分類號: C07D213/61
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

?????本發明涉及一種鹵代吡啶的合成方法，特別是3,5-二溴-4-碘吡啶的合成方法。

背景技術

?????鹵代吡啶是重要精細化工中間體，在醫藥、農藥領域應用廣泛。含溴和碘的鹵代吡啶更是在農藥、醫藥、功能材料等領域應用非常廣泛。3,5-二溴-4-碘吡啶由于其合成難度較大，國內外對3,5-二溴-4-碘吡啶合成報道很少，僅文獻（Chemistry--A?European?Journalvol.?17;?nb.?47;?2011;?p.?13284?-?13297）公開了其合成方法：以3,5-二溴吡啶為原料，以四氫呋喃、正己烷為溶劑，在0℃下與正丁基鋰和四甲基乙二胺二氯化鋅反應生成活潑的碳負離子中間體，該碳負離子中間體在室溫下，再與碘反應，生成3,5-二溴-4-碘吡啶，反應收率僅有8%（生成22%?3,5-二溴-2-碘吡啶同分異構體），且產物中出現異構體3,5-二溴-2-碘吡啶，使得分離、純化難度大。在該反應中，要大量使用價格昂貴的正丁基鋰(正丁基鋰與3,5-二溴吡啶的摩爾比為1.5：1)，使得制造成本高；同時正丁基鋰的使用使得工藝無水無氧操作條件苛刻，工程化難度大。綜上所述，現有技術存在收率過低、產物中出現大量同分異構體使得分離純化困難、工藝操作條件苛刻、不易于實現規模化生產等需要解決的問題。文獻反應方程式如下：

發明內容

本發明的目的在于提供一種收率高、選擇性好、操作簡單、起始原料易得的3,5-二溴-4-碘吡啶的合成方法。

????本發明采用的技術方案如下：

一種3,5-二溴-4-碘吡啶的合成工藝，所采用的起始原料為3,5-二溴-4-氨基吡啶。

????本發明合成3,5-二溴-4-碘吡啶化學反應過程如下：

?

上述3,5-二溴-4-碘吡啶的合成具體工藝步驟為：

重氮化反應：在三頸瓶中加入48%氫溴酸，在25℃下分批加入參照文獻（Synthesis;?nb.?14;?2001;?p.?2175及Chemistry--A?European?Journal;?vol.?18;?nb.?20;?2012;?p.?6328，詳見實施例1）制備的3,5-二溴-4-氨基吡啶，充分攪拌使其溶解，反應瓶用冰鹽浴冷卻，緩慢滴加亞硝酸鈉水溶液，滴加過程控溫一定溫度，滴加完后維持該溫度，攪拌1小時，撤去冰鹽浴，室溫攪拌過夜，將反應液倒入冰水中，充分攪拌，用10%氫氧化鈉水溶液中和到pH=6.2，加入萃取劑三氯甲烷，萃取兩次，分液，合并后的萃取液再用5%氫氧化鈉水溶液調節pH=7.5，分液，有機相用飽和食鹽水洗滌一次，分液，所得有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸除掉溶劑三氯甲烷，得到黃色3,4,5-三溴吡啶中間體。

鹵交換反應：在另一反應瓶中，氮氣保護下，依次加入無水溶劑、含碘鹽、酰氯及上述制備的3,4,5-三溴吡啶中間體，加熱回流24小時，反應液用冰鹽浴冷卻到0℃，緩慢滴加碳酸氫鈉飽和溶液調節pH=7.0，加入萃取劑三氯甲烷，萃取兩次，分相，有機相用飽和食鹽水洗滌一次，分相，無水硫酸鈉干燥，減壓脫出溶劑，用正己烷重結晶，得到白色3,5-二溴-4-碘吡啶純品，收率61～79%，液相含量96～99%。??

所述重氮化反應中，氫溴酸濃度為30-60%，優選48%。

所述重氮化反應中，3,5-二溴-4-氨基吡啶與亞硝酸鈉摩爾比優選為1:1～1.5。

所述重氮化反應中，滴加亞硝酸鈉水溶液的溫度為-20～30℃，優選為0～5℃。

所述鹵交換反應中，無水溶劑為甲苯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、丙腈、乙腈、二甲基甲酰胺（DMF）、二甲亞砜（DMSO）、吡咯烷酮（NMP），優選為乙腈。

所述鹵交換反應中，含碘鹽為碘化鉀、碘化鈉、碘化銫，優選為碘化鉀。

所述鹵交換反應中，3,5-二溴-4-氨基吡啶與含碘鹽摩爾比優選為1:1～3。

所述鹵交換反應中，酰氯為草酰氯、乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、新戊酰氯、苯甲酰氯等優選為乙酰氯。

與現有公開技術相比，本發明具有如下優點：

1、起始原料4-氨基吡啶易得，已經規模化生產，價格便宜。

2、反應收率高，兩步反應總收率61～79%。

3、反應選擇性好，產物中不純在難以分離的同分異構體。

因此，綜上所述本發明具有良好的經濟效益和社會效益。

具體實施方式

實施例1