[發明專利]一種白藜蘆醇與替莫唑胺雙藥納米載藥微球、應用及其制備方法

無效

• 申請號: 201210446954.6
• 申請日: 2012-11-09
• 公開（公告）號: CN102988361A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發明（設計）人: 王虹;解衛平;徐華娥;李曉林
• 申請（專利權）人: 徐華娥;李曉林
• 主分類號: A61K31/4188
• 分類號: A61K31/4188;A61K31/05;A61K9/16;A61K9/19;A61P35/00
• 代理公司: 南京瑞弘專利商標事務所(普通合伙) 32249
• 代理人: 徐激波

技術領域

本發明涉及一種治療膠質瘤的藥物，特別是一種抗膠質瘤的雙藥納米載藥微球及其制備方法。

背景技術

替莫唑胺于1991年8月通過FDA批準用于治療成人頑固性多形性成膠質細胞瘤，是治療惡性神經膠質瘤的一線藥物。其主要劑型為口服膠囊制劑，口服后血漿藥物濃度于1h內達峰，能不經肝臟代謝廣泛分布于全身，并可透過血腦屏障，進入腦脊液中樞神經系統達到有效的藥物濃度。但是由于其口服消除迅速，在腦內難以維持有效的藥物濃度。同時由于其口服劑量較大，容易產生一定的副作用。如其重度的惡心嘔吐（CTC?3級或4級）的發病率為10或6，而且具有一定的劑量依賴性的骨髓抑制毒性，對臨床應用產生了明顯的限制。

此外，自替莫唑胺應用于臨床治療腦膠質瘤以來，眾多的研究結果顯示其臨床有效率不足45％，還有一部分患者應用替莫唑胺后近期療效較好，但長期應用的療效不佳，這嚴重影響了它在臨床中的廣泛應用。究其原因，是因為腫瘤細胞對替莫唑胺具有原發或繼發性耐藥作用。因此尋找能夠有效逆轉替莫唑胺耐藥性以及增強替莫唑胺療效的方法勢在必行。

白藜蘆醇作為一種中藥單體，已經被發現作為天然的腫瘤化學預防劑對腫瘤的起始、促進、發展三個階段均有抑制作用。目前已經有許多研究報道了白藜蘆醇在體內及體外實驗中有效的抑制肝癌、乳腺癌、胃癌等腫瘤的生長。但其由于極差的水溶性使其在應用和開發上收到了極大的限制。

因此，有相關人員采用納米負載的方法來制備替莫唑胺或者白藜蘆醇的單藥載藥微球。如中國專利號ZL200610161053.3公布了一種替莫唑胺聚乳酸納米微球的制備方法。但由聚乳酸等形成的納米微球穩定性不夠理想，體外環境以及體內環境中容易降解。而且該法制備出的粒徑分布范圍較廣，在10nm-10μm之間，均一性較差，靜脈應用容易后容易形成栓塞，將限制其在臨床上的進一步應用。中國專利申請號200710306513.5，中國專利號CN?101579291?B，中國專利申請號201110030051.5，中國專利申請號201110029485.3均公布了白藜蘆醇的單藥納米載藥微球的制備方法。但是以上專利均為單藥替莫唑胺或者白藜蘆醇的納米載藥微球的制備方法，所得到的單藥納米微球仍然不能避免單藥治療所存在的問題。

如何克服現有技術的不足已成為當今抗腫瘤藥物技術領域中亟待解決的重大難題。

發明內容

本發明的目的是，為克服現有技術的不足，提供雙藥納米載藥微球及其制備方法，以及在抗膠質瘤的應用，本發明制得的抗膠質瘤的雙藥納米載藥微球不僅具有顯著的抗腫瘤效果，而且其毒性反應顯著降低；本發明的制備方法簡便可靠，能夠保證產品的質量和應用的效果。

本發明的技術方案包括白藜蘆醇與替莫唑胺雙藥納米載藥微球、應用及其制備方法，本發明白藜蘆醇與替莫唑胺雙藥納米載藥微球，由替莫唑胺（TEM）、白藜蘆醇（RES）和載藥材料混合組成，其中，載藥材料為聚己內酯或聚乳酸或聚羥基乙酸與聚乙二醇合成的二親嵌段共聚物聚己內脂-聚乙二醇（mPEG-PCL）或聚乳酸-聚乙二醇（mPEG-PLA）或聚羥基乙酸-聚乙二醇（mPEG-PLGA）；白藜蘆醇（RES）和載藥材料二種原料組分溶于水溶性無毒性溶劑有機溶劑中，替莫唑胺溶解于純水并經攪拌后；去掉溶劑并用220±30nm的微孔濾膜過濾所得到的（一般為)淡藍色分散液即為粒徑為80-120nm抗腫瘤的雙藥納米載藥微球溶液；并經加熱干燥或凍干。

進一步的，由替莫唑胺（TEM）、白藜蘆醇（RES）和載藥材料組成的納米載藥微球與外加的凍干保護劑混合組成，其中，凍干保護劑為嵌段式聚醚（Pluronic?F-68）。

進一步的，按重量配比的組份為：由3-18份替莫唑胺（TEM）、3-18份白藜蘆醇（RES）和64-94份載藥材料混合組成。

進一步的，按重量配比的組份為：替莫唑胺（TEM）5-15份、白藜蘆醇（RES）5-15份和載體材料70-90份混合組成。

進一步的，由替莫唑胺（TEM）、白藜蘆醇（RES）和載藥材料組成的納米載藥微球與外加的凍干保護劑混合組成，其中，凍干保護劑為嵌段式聚醚（Pluronic?F-68）。

進一步的，按重量配比的組份為：由替莫唑胺（TEM）、白藜蘆醇（RES）和載藥材料組成的納米載藥微球混合藥20-30份和外加的凍干保護劑70-80份混合組成。

所述的白藜蘆醇與替莫唑胺雙藥納米載藥微球或外加的凍干保護劑的白藜蘆醇與替莫唑胺雙藥納米載藥微球在抗膠質瘤的應用。