[發明專利]大蒜素自微乳的制備方法

無效

• 申請號: 201210446376.6
• 申請日: 2012-11-09
• 公開（公告）號: CN103800287A
• 公開（公告）日: 2014-05-21
• 發明（設計）人: 李忠久;王景晨
• 申請（專利權）人: 李忠久
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/255;A61K47/44;A61K47/12;A61K47/10;A61P29/00;A61P31/04;A61P31/10;A61P35/00;A61P3/06;A61P7/02;A61P1/16;A61P9/00
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技術領域

本發明是涉及大蒜素自微乳的制備方法的改進。

背景技術

大蒜素(dially?trisulfide，DATS)是百合科蔥屬植物大蒜Allium?Satirum?L．的地下鱗莖經粉碎后通過水蒸氣蒸餾法等得到的大蒜揮發油的主要成分，化學名為三硫二丙烯，分子式為C₆H₁₀S₃。DATS被譽為天然廣譜抗生素，具有較強抗菌消炎作用，對多種致病真菌有抑制和殺滅作用，也具有抗腫瘤、降低膽固醇、抗血小板凝聚、護肝、預防心血管疾病、降血壓、抗氧化等藥理作用。DATS因其難溶性，臨床所用注射劑為采用聚山梨酯80與乙醇為溶劑制備而成，因此，在臨床應用中具有一定的刺激性與毒副作用。為更大程度地減小其刺激性與毒副作用、增強穩定性，本研究采用自微乳制備技術，研制可供靜脈注射的DATS自微乳。

發明內容

本發明就是針對上述技術問題，提供了一種更大程度地減小其刺激性與毒副作用、增強穩定性的大蒜素自微乳的制備方法。

本發明采取以下技術方案：稱取不同組成比例的聚氧乙烯氫化蓖麻油RH·40、無水乙醇和油酸，混合均勻后，用水稀釋，混合均勻，觀察記錄稀釋后的澄明度與乳光；微乳遇水形成O／W型微乳；在微乳區中，隨著無水乙醇的比例的增大，黏度減小，越易乳化；處方的篩選本著以下原則：自乳化能力強，在水中能立即自微乳化；油相和聚氧乙烯氫化蓖麻油RH-40的含量盡量低，以降低制劑的毒副作用和黏度；最終選擇DATS?SMEDDS處方為：聚氧乙烯氫化蓖麻油RH-40(18.5％)，無水乙醇(76.5％)，油酸(5％)；該處方能立即自微乳化，自微乳化后溶液澄清有淡藍色乳光；通過比較，藥物的加入對SMEDDS基本沒有影響；DATS在注射劑中的含量為30?mg·mL；按處方量稱取聚氧乙烯氫化蓖麻油RH-40、無水乙醇、油酸和主藥DATS，攪拌均勻，取250?mL，平均分裝在5個不同的三角瓶中，分別加入0.005，0.010，0.025，0.050?g?4個劑量(即加入0.01％，0.025％，0.05％，0.1％)的針劑用活性炭和不加活性炭，選擇0.5和1?h?2個時間點，40℃水浴時考察，測定大蒜素的含量；加入活性炭0.1％以下吸附1?h以內不會導致大蒜素的含量下降；最終確定工藝為0.5％活性炭(v／w)40℃水浴下吸附1?h，過濾脫炭，在無菌環境下經0.22阻微孔濾膜(混纖膜)過濾除菌，2?mL充氮罐封，即得。

所需設備：Agilent?1100刑高效液相色潛儀；Nano?ZS90激光粒度散射儀和Zeta電位儀；BALZERS?BAF一400D型冷凍蝕刻儀；XSl05型電子分析天平、DELTA?320型pH計、SG3型電導牢儀；85—2型磁力攪拌器；DT5—3型離心機；SNB一2型數字旋轉黏度計；SHH一100?GD藥品強光照射試驗箱；SPX一250型微電腦恒溫恒濕箱。

本發明的有益效果：DATS自微乳制備工藝簡單，性質穩定，質量易控。以聚氧乙烯氫化蓖麻油RH-40為表面活性劑，無水乙醇為助表面活性劑，油酸為油相，繪制該系統的相圖，在此基礎上制備DATS自微乳；建立HPLC法測定DATS自微乳中DATS的含量；對自微乳的外觀性狀、相對密度、黏度、pH值、電導率、形態、粒徑及粒度分布、Zeta電位、含量、配伍和穩定性等進行研究；結果：DATS自微乳為無色澄明液體，穩定性良好，相對密度為0.840?g·mL～，黏度為5.447?mPa·S，遇水形成O／W型微乳，稀釋250倍后電鏡下觀察成圓球形，平均粒徑26.4?nm，Zeta電位0.398?mV，pH值5.62，電導率為8.37斗s·cm～，3批制劑的含量分別為31.77，31.45，32.15?mg·mL～。DATS自微乳與葡萄糖注射液、氯化鈉注射液等配伍穩定；結論：DATS自微乳制備工藝簡單，性質穩定，質量易控。

具體實施方式

稱取不同組成比例的聚氧乙烯氫化蓖麻油RH·40、無水乙醇和油酸，混合均勻后，用水稀釋，混合均勻，觀察記錄稀釋后的澄明度與乳光；微乳遇水形成O／W型微乳；在微乳區中，隨著無水乙醇的比例的增大，黏度減小，越易乳化；處方的篩選本著以下原則：自乳化能力強，在水中能立即自微乳化；油相和聚氧乙烯氫化蓖麻油RH-40的含量盡量低，以降低制劑的毒副作用和黏度；最終選擇DATS?SMEDDS處方為：聚氧乙烯氫化蓖麻油RH-40(18.5％)，無水乙醇(76.5％)，油酸(5％)；該處方能立即自微乳化，自微乳化后溶液澄清有淡藍色乳光；通過比較，藥物的加入對SMEDDS基本沒有影響；DATS在注射劑中的含量為30?mg·mL；按處方量稱取聚氧乙烯氫化蓖麻油RH-40、無水乙醇、油酸和主藥DATS，攪拌均勻，取250?mL，平均分裝在5個不同的三角瓶中，分別加入0.005，0.010，0.025，0.050?g?4個劑量(即加入0.01％，0.025％，0.05％，0.1％)的針劑用活性炭和不加活性炭，選擇0．5和1?h?2個時間點，40℃水浴時考察，測定大蒜素的含量；加入活性炭0．1％以下吸附1?h以內不會導致大蒜素的含量下降；最終確定工藝為0.5％活性炭(v／w)40℃水浴下吸附1?h，過濾脫炭，在無菌環境下經0．22阻微孔濾膜(混纖膜)過濾除菌，2?mL充氮罐封，即得。