[發(fā)明專利]阿德福韋酯的合成方法無效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201210443512.6 | 申請日： | 2012-11-08 |
| 公開（公告）號： | CN103804415A | 公開（公告）日： | 2014-05-21 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 姜丹寧;戴媛媛 | 申請（專利權(quán)）人： | 姜丹寧 |
| 主分類號： | C07F9/6561 | 分類號： | C07F9/6561 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 110179 遼寧省沈陽*** | 國省代碼： | 遼寧;21 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 阿德福韋酯 合成 方法 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種阿德福韋酯的合成方法的改進。
背景技術(shù)
阿德福韋酯，化學(xué)名為[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]磷酸二-(特戊酰氧基甲基)酯，是美國GileadSciences公司研發(fā)的核苷類病毒抑制劑，2002年9月FDA批準用于治療乙肝，是FDA近年來批準的第1個治療慢性乙肝的新藥。阿德福韋酯是阿德福韋的酯類前體藥，口服后在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為阿德福韋，具有廣譜抗病毒活性，能有效抑制嗜肝病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒及皰疹病毒。臨床主治乙型肝炎病毒(HBV)感染，對野生HBV及拉米夫定(1amivudi—ne)耐藥HBV療效均較好。
關(guān)于阿德福韋酯的合成，主要有2條路線：①Holy改良法：由1-氯-2-氯甲氧基乙烷與亞磷酸三乙酯經(jīng)Arbuzov反應(yīng)生成側(cè)鏈2-氯乙氧甲基磷酸二乙酯，此側(cè)鏈與腺嘌呤在Nail作用下，以二甲基甲酰胺(DMF)為溶劑縮合生成與三甲基溴硅烷反應(yīng)后水解得到粗品，經(jīng)離子交換柱色譜分離后得到純品，也可將粗品在乙腈或丙酮中重結(jié)晶，再和特戊酸氯甲酯在二環(huán)己基-嗎啉脒為催化劑，DMF為溶劑下進行縮合得到目標產(chǎn)物。此路線操作較繁瑣、不易控制，總收率較低。②Kelly等提出的合成路線：腺嘌呤與碳酸乙烯酯縮合生成9-(2-羥乙基)腺嘌呤，以亞磷酸二乙酯、多聚甲醛為原料先合成次甲基亞磷酸二乙酯，再與對甲苯璜酰氯作用生成對甲苯磺酸二乙氧基膦酰基甲酯；4與6在丁醇鈉作用下，再與特戊酸氯甲酯在Ⅳ-甲基吡咯烷酮溶劑中，三乙胺條件下進行縮合得到阿德福韋酯。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明就是針對上述問題，提供了一種反應(yīng)條件溫和，操作方便，產(chǎn)率高的阿德福韋酯的合成方法。
為實現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案，本發(fā)明的阿德福韋酯的合成方法是。
1、亞磷酸二乙酯合成。
2、對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。
3、9-(2-羥乙基)腺嘌呤的合成。
4、9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成。
5、阿德福韋的合成。
6、阿德福韋酯的合成。
反應(yīng)瓶中，分別投入阿德福韋、特戊酸氯甲酯、N-甲基吡咯烷酮88g和三乙胺31g，室溫下攪拌12h，然后升溫至50～60℃攪拌4h。冷卻至室溫，加入乙酸異丙酯250mL，室溫攪拌1～2h。過濾，濾餅用50mL乙酸異丙酯洗滌，濾液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，得到的有機層用兀水硫酸鈉干燥，靜置一夜。過濾，濾液減壓濃縮得油狀物，加入丙酮10mL，攪拌10min，充分攪拌均勻后，加入無水乙醚80mL析晶，此時溶液變渾濁，繼續(xù)攪拌7～8h。過濾，無水乙醚洗滌，得到白色固體粉末，即為目標化合物阿德福韋酯。
本發(fā)明的有益效果。
本發(fā)明以路線2報道的工藝為依據(jù)，并做了合理的改進，該方法所用各步原料和試劑易得，反應(yīng)條件溫和，操作方便，不需要進行柱層析，制得的產(chǎn)品純度高，易于工業(yè)化生產(chǎn)，節(jié)約生產(chǎn)成本。以腺嘌呤為起始原料束計算，總收率達到17．5％。
具體實施方式
本發(fā)明的阿德福韋酯的合成方法是。
1、亞磷酸二乙酯合成。
2、對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。
3、9-(2-羥乙基)腺嘌呤的合成。
4、9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成。
5、阿德福韋的合成。
6、阿德福韋酯的合成。
反應(yīng)瓶中，分別投入阿德福韋、特戊酸氯甲酯、N-甲基吡咯烷酮88g和三乙胺31g，室溫下攪拌12h，然后升溫至50～60℃攪拌4h；冷卻至室溫，加入乙酸異丙酯250mL，室溫攪拌1～2h；過濾，濾餅用50mL乙酸異丙酯洗滌，濾液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，得到的有機層用兀水硫酸鈉干燥，靜置一夜；過濾，濾液減壓濃縮得油狀物，加入丙酮10mL，攪拌10min，充分攪拌均勻后，加入無水乙醚80mL析晶，此時溶液變渾濁，繼續(xù)攪拌7～8h；過濾，無水乙醚洗滌，得到白色固體粉末，即為目標化合物阿德福韋酯。
作為本發(fā)明的一種優(yōu)選方案，步驟1中亞磷酸二乙酯合成方法是。
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