[發(fā)明專利]曲克蘆丁的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210443466.X
• 申請日: 2012-11-08
• 公開（公告）號: CN102924546A
• 公開（公告）日: 2013-02-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蘭亞朝;韓曉平;李梅花;張海霞;呂國婷;韓小鵬;王慶
• 申請（專利權(quán)）人: 蘭亞朝
• 主分類號: C07H17/07
• 分類號: C07H17/07;C07H1/00
• 代理公司: 太原科衛(wèi)專利事務(wù)所(普通合伙) 14100
• 代理人: 朱源

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種曲克蘆丁的制備方法。

背景技術(shù)

曲克蘆丁(Troxerutin)?系蘆丁經(jīng)羥乙基化制成的半合成黃酮化合物的混合物，具有抑制紅細(xì)胞和血小板凝聚作用，防止血栓形成，同時(shí)能增加血中氧的含量，改善微循環(huán)，促進(jìn)新血管生成以增進(jìn)側(cè)支循環(huán)。它對內(nèi)皮細(xì)胞有保護(hù)作用，能對抗5-羥色胺和緩激肽引起的血管損傷，增加毛細(xì)血管的抵抗力，降低毛細(xì)血管的通透性，有防止因血管通透性升高而引起的水腫的作用，并有抗放射性損傷、抗炎癥、抗過敏、抗?jié)兊茸饔谩＿m用于腦血栓形成和腦栓塞所致的偏癱、失語以及心肌梗塞前綜合征、動(dòng)脈硬化、中心性視網(wǎng)膜炎、血栓性靜脈炎、靜脈曲張、血管通透性升高引起的水腫等。本品經(jīng)臨床應(yīng)用表明，應(yīng)用范圍廣，療效好，尤其對治療閉塞性腦血管病較好。

蘆丁的分子結(jié)構(gòu)式如圖1所示。蘆丁的4個(gè)酚羥基酸性不同，4’位和7位酸性最強(qiáng)，易進(jìn)行羥乙基化反應(yīng)，5位酚羥基反應(yīng)最弱。蘆丁與環(huán)氧乙烷在堿性條件下發(fā)生醚化親核取代反應(yīng)，根據(jù)4個(gè)酚羥基親核取代組合，共可以產(chǎn)生15種羥乙基化合物。蘆丁與環(huán)氧乙烷在堿性條件下發(fā)生醚化親核取代反應(yīng)，反應(yīng)過程和主要產(chǎn)物如圖3所示。蘆丁Ⅴ與環(huán)氧乙烷可以生成一羥乙基蘆丁Ⅰ，之后，一羥乙基蘆丁進(jìn)一步反應(yīng)可以生成二羥乙基蘆丁Ⅱ，然后，二羥乙基蘆丁進(jìn)一步反應(yīng)生成三羥乙基蘆丁Ⅲ，如果反應(yīng)控制不當(dāng)，環(huán)氧乙烷過量，則三羥乙基蘆丁進(jìn)一步反應(yīng)生成四羥乙基蘆丁Ⅳ。在上述反應(yīng)中，以上產(chǎn)物會(huì)同時(shí)出現(xiàn)。

但是，曲克蘆丁的混合物中生理活性最強(qiáng)的為三羥乙基蘆丁（7，3’，4’?-羥乙基蘆丁）Ⅲ，分子結(jié)構(gòu)式如圖2所示。現(xiàn)有技術(shù)中，研發(fā)的焦點(diǎn)在于：如何控制反應(yīng)過程，使得在投入原料（蘆丁和環(huán)氧乙烷）一定的情況下，產(chǎn)物中三羥乙基蘆丁的比例最高，而且，反應(yīng)底物的重量比例、反應(yīng)過程的參數(shù)設(shè)置均是影響三羥乙基蘆丁生成的重要因素。那么，現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)在于：在制得的曲克蘆丁的混合物中三羥乙基蘆丁的比例較低，一般在70％左右，并且，在反應(yīng)時(shí)，將水作為反應(yīng)溶劑，不可避免得使蘆丁在水中發(fā)生水解及氧化反應(yīng)，生成反應(yīng)副產(chǎn)物，在終產(chǎn)物中增加了雜質(zhì)的含量。

具有高含量（85％以上）的三羥乙基蘆丁的曲克蘆丁在用于制備曲克蘆丁注射劑和凍干粉劑后，由于提高了有效成分三羥乙基蘆丁（7，3’，4’?-羥乙基蘆丁）的含量，避免了注射中可能發(fā)生的過敏反應(yīng)，并相應(yīng)提高了藥物的療效。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是解決現(xiàn)有的曲克蘆丁制備方法中，以水為反應(yīng)溶劑，蘆丁發(fā)生水解及氧化反應(yīng)的問題；本發(fā)明的另一目的是解決現(xiàn)有的曲克蘆丁制備方法中，三羥乙基蘆丁含量較低的問題，提供了一種曲克蘆丁的制備方法。

本發(fā)明是采用如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

一種曲克蘆丁的制備方法，包括如下步驟：

（1）、將反應(yīng)溶劑甲醇抽入反應(yīng)釜中，依次投入反應(yīng)底物蘆丁、催化劑氫氧化鈉，之后壓入反應(yīng)底物環(huán)氧乙烷，然后通入惰性氣體（保護(hù)氣體），調(diào)整反應(yīng)釜的壓力為0.4-0.6Mpa，通入蒸汽加熱至溫度為85-95℃后保溫；其中，蘆丁與甲醇的重量比為1:3.5-5，蘆丁與氫氧化鈉的重量比為100:0.55-0.7，蘆丁與環(huán)氧乙烷的重量比為1：0.3-0.5。

（2）、待反應(yīng)釜中反應(yīng)液PH值為9.8-10.6時(shí)，停止反應(yīng)，將反應(yīng)液進(jìn)行脫色、壓濾。

（3）、在步驟（2）中所得的反應(yīng)液中加入酸性溶劑中和至反應(yīng)液的PH值為5-6，之后在18-23℃條件下養(yǎng)晶20-25小時(shí)（充分結(jié)晶析出），然后進(jìn)行離心甩濾制得所得物即曲克蘆丁（粗制品），所述曲克蘆丁中三羥乙基蘆丁（7，3’，4’?-羥乙基蘆丁）的含量為60％-65％。

優(yōu)選地，繼續(xù)進(jìn)行如下步驟：

（4）、將上述步驟（3）中所得的曲克蘆丁與乙酸乙酯的重量比按1：4-5.5投入到反應(yīng)罐中，升溫至70-80℃，回流75-90分鐘后停止，然后降溫至18-23℃下養(yǎng)晶10-15小時(shí)，然后進(jìn)行離心甩濾、烘干制得所得物。

（5）、將步驟（4）所得的所得物與無水乙醇的重量比按1:3.5-5投入到反應(yīng)罐中，升溫至65-75℃，回流50-65分鐘后停止，然后降溫至18-23℃下養(yǎng)晶10-15小時(shí)，然后進(jìn)行離心甩濾、烘干制得所得物即純化曲克蘆丁（精制品），所述純化曲克蘆丁中三羥乙基蘆丁（7，3’，4’?-羥乙基蘆丁）的含量為88％-93％。