[發(fā)明專利]合成伊伐布雷定以及其與可藥用酸的加成鹽的新方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201210443036.8 | 申請日： | 2012-11-08 |
| 公開（公告）號： | CN103172566A | 公開（公告）日： | 2013-06-26 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | J-L·雷諾;N·潘尼提爾;J-P·勒庫夫;L·韋斯-呂多;S·穆蘭 | 申請（專利權(quán)）人： | 瑟維爾實驗室 |
| 主分類號： | C07D223/16 | 分類號： | C07D223/16 |
| 代理公司： | 北京市中咨律師事務(wù)所 11247 | 代理人： | 黃革生;林柏楠 |
| 地址： | 法國蘇*** | 國省代碼： | 法國;FR |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 合成 布雷 及其 藥用 加成 新方法 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及合成式(I)的伊伐布雷定：
或3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二環(huán)[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜-2-酮、其與可藥用酸的加成鹽和其水合物的方法。
背景技術(shù)
伊伐布雷定和它的可藥用酸加成鹽、更尤其是它的鹽酸鹽具有非常有價值的藥理學(xué)和治療學(xué)性質(zhì)，尤其是減緩心率的性質(zhì)，這使得這些化合物可用于治療或預(yù)防心肌缺血的多種臨床表現(xiàn)，例如心絞痛、心肌梗塞和相關(guān)的節(jié)律紊亂，也可用于涉及節(jié)律紊亂的多種疾病，尤其是室上性心律失常，并可用于心力衰竭。
伊伐布雷定及其與可藥用酸的加成鹽、更尤其是其鹽酸鹽的制備和治療用途已經(jīng)在歐洲專利說明書EP?0?534?859中描述。不幸的是，在該專利說明書中所述的伊伐布雷定合成路線使得僅以1％的產(chǎn)率得到預(yù)期產(chǎn)物。
基于還原胺化反應(yīng)的另一種伊伐布雷定合成路線已在歐洲專利說明書EP?1?589?005中描述。
還原胺化是制備胺的有利方法。由于該方法不需要對形成的中間產(chǎn)物亞胺進行分離，所以在還原劑存在下醛和胺之間的該偶聯(lián)反應(yīng)廣泛地用于合成在制藥或農(nóng)藥領(lǐng)域、以及在材料科學(xué)中有價值的化合物。
通常用于進行還原胺化的程序是：
●使用化學(xué)計算量的氫化物供體例如氫硼化物(NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3)，
●或催化氫化。
氫化物供體的使用產(chǎn)生很多的廢棄物并且試劑本身是有毒的。
至于催化氫化，還原劑是分子氫的事實確實具有環(huán)境價值。專利說明書EP?1?589?005中所述的合成按照在下面的第二種路線進行。
專利說明書EP?1?589?005描述了如下合成伊伐布雷定鹽酸鹽：以式(II)化合物為原料，
使其在氫氣和鈀催化劑存在下進行催化氫化反應(yīng)，得到式(III)化合物：
式(III)化合物沒有被分離，其在氫氣和鈀催化劑存在下與式(IV)化合物反應(yīng)：
得到鹽酸鹽形式的式(I)的伊伐布雷定。
該合成路線的缺點是使用鈀催化劑。
與同樣用于催化還原胺化反應(yīng)的金屬銠、釕或銥一樣，鈀是貴金屬，其稀缺性(和由此帶來的高價格)以及毒性限制了它的可接受性。
本申請描述了使得避免使用貴金屬成為可能的伊伐布雷定合成路線。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及合成式(I)的伊伐布雷定的方法：
特征在于在鐵基(iron-based)催化劑存在下，
在三甲胺N-氧化物存在或不存在下，
在氫氣壓下，
在有機溶劑或有機溶劑混合物中，
使式(V)化合物：
與式(VI)的胺進行還原胺化反應(yīng)：
與貴金屬化合物不同，鐵化合物通常是無毒的并且鐵鹽在自然界中大量存在。它們是對環(huán)境無害的金屬實體。本發(fā)明欲使用此外還易于處理的金屬絡(luò)合物。
已知鐵絡(luò)合物在甲硅烷基化的氫化物(silylated?hydrides)存在下能夠催化還原胺化反應(yīng)(Enthaler?S.ChemCatChem?2010，2，1411-1415)，但是對于描述基于催化氫化的還原胺化的文獻，僅有兩個實例(Bhanage?B.M.等人Tet.Lett.2008，49，965-969；Beller?M.等人.Chem?Asian?J.2011，6，2240-2245)。
Bhanage所描述的操作條件要求在加熱到高的溫度的介質(zhì)中存在由鐵(II)鹽和EDTA組成的水溶性絡(luò)合物，并需要高的氫氣壓。
將該文獻中描述的操作條件應(yīng)用于伊伐布雷定的制備，沒有能夠獲得預(yù)期產(chǎn)物。
下面的表格對試驗進行了概述，所述試驗在20-mL高壓釜中、在4mL脫氣水的存在下、在30bar氫氣下進行18小時。所述反應(yīng)以0.5mmol的規(guī)模、1/1.5的醛/胺比例(除了行1：醛/胺(1/1)并加入1％對甲苯磺酸)進行。以mol％表示的量是相對于醛計算的。
NTf是三氟甲磺酰胺的縮寫。
表1.用鐵(II)鹽催化的還原胺化反應(yīng)的結(jié)果
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