[發明專利]噁唑類化合物及其制備方法、藥物組合物及其用途

有效

• 申請號: 201210442621.6
• 申請日: 2012-11-08
• 公開（公告）號: CN103102322A
• 公開（公告）日: 2013-05-15
• 發明（設計）人: 羅先金;葉偉東
• 申請（專利權）人: 上海交通大學;浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠
• 主分類號: C07D271/06
• 分類號: C07D271/06;C07D271/10;C07D413/12;C07D271/113;C07D417/12;A61K31/4245;A61K31/427;A61K31/433;A61P31/14
• 代理公司: 北京乾誠五洲知識產權代理有限責任公司 11042
• 代理人: 付曉青;李廣文

技術領域

本發明涉及一種噁唑類化合物，具體地說，本發明涉及噁唑類化合物及其制備方法、以及含有它們的藥物組合物以及其用途。

背景技術

由腸道病毒(enteroviruses)引起的傳染病在世界范圍內時有發生。腸道病毒屬小RNA病毒科，包括脊髓灰質炎病毒(Polio?viruses)、柯薩奇病毒(Cosxackie?viruses)，EHCO病毒(Enteric?cytopathogenic?human?orphan?virus)和新腸道病毒(New?enteroviruses)等，每類病毒都有多種血清型，至少有70型以上，可以侵犯多種組織，如神經、心肌、肌肉、皮膚和眼結膜等，在全世界引起很多種傳染性疾病。小RNA病毒可侵犯多種組織系統，導致臨床表現多樣化。臨床常見有呼吸道感染、皰疹性咽峽炎、熱性皮疹、手足口病、小兒腹瀉、中樞神經系統綜合癥、心肌炎和心包炎、流行性胸痛或肌肉痛、流行性結膜炎、病毒性肝炎以及其它疾病。另外鼻病毒、流感病毒屬小RNA病毒科，生物特性與腸道病毒相似，是引發感冒的主要病毒。本專利為了設計合成毒性更小更安全的化合物，開發抗腸道病毒藥物。

J.Med.Chem.，28：748-752(1985)；28：1906-1915(1985)；31：540-544(1988)；35：1002-1005(1992)，4628-4633(1992)；36：3240-3250(1993)；37：2421-2436(1994)；38：1355-1371(1995)；US4942241報道了下列結構式化合物(II)用于治療人鼻病毒。

其中：R₁和R₂分別是氫、烷基、鹵素；n為1-9。

其中化合物(III)抗人鼻病毒活性最好，由于毒性較大目前還沒有上市。

專利CN1687060A公開了如下結構式化合物用于治療流感病毒：

其中：R₁是烷基、烷氧基、羥基、環烷基、羥烷基、烷氧烷基、羥烷氧基、烷硫烷基、烷基亞磺酰烷基、烷基磺酰烷基、氨基烷基、烷基取代氨基烷基、二烷基取代氨基烷基、烷氧碳酰基、羧基或腈甲基；R₂和R₃分別是氫、烷基、烷氧基、鹵素、氰基、三氯甲基或硝基；R₄是烷基、烷氧基、羥基、鹵甲基、二鹵甲基、三鹵甲基、二鹵乙基、環烷基、雜環基、烷氧碳酰基、羥烷基、烷氧烷基、烷基羧氧烷基、氰基、鹵素、硫代烷基、烷硫烷基、烷硫基、巰基、2，2，2-三氟乙基、(4-甲基-苯基)磺酰氧甲基、氨基、烷基取代氨基、二烷基取代氨基、酰氨基或N-烷基取代酰氨基；R₅是氫、鹵素或烷基；X是O或S；n為0～5；m為0～5。

到目前為止，還沒有抗柯薩奇病毒的有效藥品，因此，急需尋找活性佳、毒性低、安全性好的化合物用做抗柯薩奇病毒藥物。

發明內容

本發明的目的在于提供一種具有抗柯薩奇病毒(Cosxackie?viruses)的式(I)所示的噁唑類化合物或其藥學上可接受的鹽，目的是降低所設計化合物的毒性，提供安全性更高的化合物，用于治療由柯薩奇病毒導致的疾病。

所述式(I)所示的噁唑類化合物或其藥學上可接受的鹽，

其中：R為CH₃或CF₃；R’、R”為H、烷基或鹵素；A為O、S；n為1～9；B為取代的三氮唑基、未取代的三氮唑基、取代的二氫咪唑啉基、未取代的二氫咪唑啉基、取代的二氫噁唑基、未取代的二氫噁唑基、取代的二氫噻唑基、未取代的二氫噻唑基、取代的噻二唑基、未取代的噻二唑基、取代的噁二唑基、未取代的噁二唑基、未取代的四氮唑基、或取代的四氮唑基。

本發明的優選實施方案中，所述烷基為甲基；n為2～4。