[發明專利]一種鹽酸厄羅替尼多晶型物及其制備方法

在審

• 申請號: 201210442310.X
• 申請日: 2012-10-25
• 公開（公告）號: CN103772298A
• 公開（公告）日: 2014-05-07
• 發明（設計）人: 趙志全;魏宏永;王洪鋒;盧傳廣;張召軍
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明涉及藥物化合物的多晶型物，特別涉及一種鹽酸厄羅替尼的多晶型物，另外，本發明還涉及該多晶型物的制備方法。?

背景技術：

鹽酸厄羅替尼是一種靶向治療藥物，可特異性地針對腫瘤細胞作用，抑制腫瘤的形成和生長。它是一種小分子化合物，可抑制人表皮生長因子受體(EGFR)的信號傳導途徑；是表皮生長因子(又可稱HER1)信號傳導通路的關鍵組分，在多種腫瘤細胞的形成及生長中都扮演了重要的角色。鹽酸厄羅替尼通過抑制酪氨酸激酶的活性的方式來抑制腫瘤生長，酪氨酸激酶是EGFR細胞內的重要組成部分之一。?

鹽酸厄洛替尼有多個固體形態，各有不同的結晶結構和物理性質如熔點，X-射結衍射圖，紅外吸引圖譜，NMR譜。一種固體形態產生不同的熱學效應，如熔點，DSC用于區別不同的晶型。鹽酸厄洛替尼多晶型的發現提供一種改進活性藥物合成的效率，通過穩定的鹽酸厄洛替尼固體形式，改善流動性，溶解性。因此對鹽酸厄洛替尼的各種固體形態的研究很多。?

WO0134574A1(公開日：2008-12-31)公開了鹽酸厄洛替尼的兩種晶型，晶型A和晶型B，該篇文獻實施例中描述了晶型A、B以及其混合物的制備方法。US7148231B2(公告日：2006-12-12)公開了鹽酸厄洛替尼的第三種晶型，晶型E的制備，在此文件中，僅制得結晶的鹽酸厄洛替尼物質(晶型E)。WO9630347A1(公開日：1996-10-03)中公開了鹽酸厄洛替尼的制備方法及其在治療超增生性疾病中作為藥的用途，其中實施例20描述了鹽酸厄洛替尼通過相應的鹽酸厄洛替尼游離堿溶解在三氯甲烷和乙醚后，在用1M鹽酸乙醚溶液滴定，而沉淀出其鹽酸鹽產物。得到的產物熔點為228-230℃，該數值與US7148231B2的實施例4中所描述的鹽酸厄洛替尼晶型B的熔點相近。CN101016266A(公開日：2007-08-15)公開了無定形的鹽酸厄洛替尼及其制備方法。WO2009/002538A2(公開日：2008-12-31)公開了鹽酸厄洛替尼的無定形和多種晶型，其制備方法以及由晶型轉化成鹽酸鹽。CN101987834A(公開日：2011-03-23)中采用將鹽酸厄洛替尼用與水混溶的低熔點有機溶劑或其混合物溶解，再加入水，攪拌均勻，冷凍干燥，得到一種在5.6±0.1，9.8±0.1，11.3±0.1，18.8±0.1，22.8±0.1，23.5±0.1，24.2±0.1度2θ位置有X射線衍射峰的結晶形態。?

藥物的不同晶型影響著藥物的溶出和生物利用度，所以仍然需要對厄洛替尼的晶型進行研究。?

發明內容：

本發明的目的在于提供一種鹽酸厄洛替尼多晶型物，以期通過提供一種新的固體形式，為尋找更穩定、藥效更好、成本更低的鹽酸厄洛替尼固體形式創造機會。?

本發明提供的一種鹽酸厄洛替尼多晶型物，使用Cu-K_α輻射，其X射線粉末衍射圖譜在2θ(°)5.6處有衍射峰，且在6～10之間沒有衍射峰，典型的在5.6，10.4，11.0，11.3，21.2，24.5，26.9處有衍射峰，進一步典型的在如下2θ(°)位置有衍射峰：5.6，10.4，10.6，11.0，11.3，14.9，17.0，17.4，19.1，19.7，21.2，23.4，24.5，26.9，26.9，28.7。具體的如圖1所示的晶型。?

對于現有技術中的幾種鹽酸厄洛替尼晶型的XRD圖譜顯示在2θ(°)在6-10之間均有衍射峰出現，而本發明的多晶型物在此區間則沒有衍射峰出現，此為其區別現有技術的最顯著的特征。?

此處所述的2θ位置數值表示在±0.1范圍內波動，上述數值的確定，其置信度為0.99。本領域技術人員知曉相對強度的不確定性非常依賴于測量條件，相對強度值可以在例如30％范圍內改變或優選在10％范圍內改變。?

同時紅外數據，測量所得數值的誤差均在5％以內。?