[發明專利]取代芳氧乙基哌嗪類衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201210440778.5
• 申請日: 2012-11-07
• 公開（公告）號: CN102924406A
• 公開（公告）日: 2013-02-13
• 發明（設計）人: 吳斌;戴兆慧;王晶;許逸;李萍;張曉平
• 申請（專利權）人: 南京醫科大學
• 主分類號: C07D295/155
• 分類號: C07D295/155;C07D295/084;C07D295/096;A61K31/495;A61P9/10;A61P25/00
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 李紀昌;唐循文

技術領域

本發明屬于制藥領域，涉及一種取代的芳氧乙基哌嗪類衍生物及其制備方法，以及該衍生物在制備腦神經保護劑中的用途。

背景技術

腦卒中是當今致死率和致殘率最高的疾病之一，其中近80%的腦卒中屬于缺血性腦卒中。腦卒中發生后腦細胞的存亡取決于神經元細胞受損害的程度，也就是取決于為細胞提供氧氣和營養的大腦血流量減少的程度。缺血性腦卒中發生時，缺血核心部位的腦血流嚴重減少，在60-90min后腦組織發生不可逆損傷；而核心部位外圍的局部缺血性半影，大腦血流量相對減少，但細胞代謝異常增高，在缺血發生后的數小時內，缺血區域內異常電活動和代謝紊亂形成一個鏈式反應，稱之為“缺血瀑布”，瀑布效應的結局是缺血核心不斷擴展、半影逐漸消失，這個過程就是腦卒中治療的時間窗。

國外從二十世紀九十年代開始提出缺血性腦卒中的神經保護治療，在隨后的十年里有了迅猛的發展。神經保護的目標是干預缺血性半影發生的病理生化級聯反應，挽救尚具活力的腦組織，防止或延遲細胞死亡。目前神經保護劑種類和作用機制繁多，如電壓依賴性鈣通道阻滯劑、谷氨酸受體拮抗劑、抗氧化劑、自由基清除劑、一氧化氮合酶抑制劑等藥物，已經成為腦卒中治療的研究熱點。

發明內容

解決的技術問題：本發明需要解決的技術問題之一是公開一種具有具有醫用價值的取代的芳氧乙基哌嗪類衍生物。

本發明需要解決的技術問題之二是公開上述取代的芳氧乙基哌嗪類衍生物作為腦神經保護劑在缺血性腦卒中治療中的應用，以克服現有技術存在的誘發出血、難以透過血腦屏障、口服生物利用度差、選擇性低和神經行為毒性大等缺陷。

技術方案：

取代芳氧乙基哌嗪類衍生物，該化合物是具有通式（Ⅰ）結構化合物的游離堿或鹽：

所說的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽或甲磺酸鹽中的一種；

其中，Ar獨立地代表芳基、取代雜環或取代芳基；

R₁和R₂相同或不同，各自獨立地代表H、鹵素、烴基、鹵素取代的烴基、硝基、氨基、腈基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、雜環烷氧基、芳基、取代雜環或取代芳基。

所述R₁、R₂代表的芳基或芳烷氧基中的芳基，為苯、聯苯或萘，或者為F、Cl、Br、I、C_1～10烷基、C_1～10烷氧基、硝基或氨基取代的苯、聯苯或萘。

所述R₁、R₂代表的烴基指具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或2-10個碳原子的直鏈或支鏈的烯基，或3-10個碳原子的直鏈或支鏈的環烷基；所述烷氧基、芳烷氧基或雜環烷氧基中的烷基指具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基；上述烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基；上述烯基是乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基或癸烯基；上述環烷基是環丙基、環丁基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基。

所述R₁、R₂代表的取代雜環或雜環烷氧基中的雜環基指含有從氧、氮、硫原子中任選的一個或一個以上的雜原子的飽和雜環或芳香雜環。

所述R₁、R₂代表的鹵素為F、Cl、Br或I。

所述R₁、R₂中取代芳基，其取代基是鹵素、硝基、氨基、羥基、醚基、羧基、酯基和酰胺基。

所述氨基為NH₂、R₈NH或R₉R₁₀N；其中R₈、R₉或R₁₀為烴基，或者R₉R₁₀N為含氮原子的三元~八元雜環，所述烴基指具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或2-10個碳原子的直鏈或支鏈的烯基，或3-10個碳原子的直鏈或支鏈的環烷基。取代芳氧乙基哌嗪類衍生物的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

（注：化合物Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ中的Ar、R₁與R₂代表的取代基與在化合物Ⅰ中上述限定相同）。