[發明專利]培南類藥物中間體4AA的制備方法

無效

• 申請號: 201210440103.0
• 申請日: 2012-11-07
• 公開（公告）號: CN102936262A
• 公開（公告）日: 2013-02-20
• 發明（設計）人: 洪浩;陳朝勇;周炎;蔣勇;劉凱
• 申請（專利權）人: 凱萊英醫藥集團(天津)股份有限公司;凱萊英生命科學技術(天津)有限公司;天津凱萊英制藥有限公司;凱萊英醫藥化學(阜新)技術有限公司;吉林凱萊英醫藥化學有限公司
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 吳貴明;張永明

1.一種培南類藥物中間體4AA的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括：

(1)將4-取代苯胺制成結構式為I的中間體A；

(2)將L-蘇氨酸環氧化制得(2R，3R)-環氧丁酸；

(3)所述(2R，3R)-環氧丁酸與所述中間體A之間發生偶聯反應，得到結構式為II的中間體B；

(4)所述中間體B發生合環反應，得到結構式為III的中間體C；

(5)對所述中間體C進行羥基保護反應，得到結構式為IV的中間體D；

(6)將所述中間體D的羰基進行Baeyer-Villiger反應氧化成乙酰氧基；以及

(7)對氧化后的產物進行臭氧化反應，得到培南類藥物中間體4AA；其中，

結構式I為結構式II為結構式III為結構式IV為

其中G為H、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基或氨基；R為H、C1～C6的直鏈烷基、環丙基、異丙基、叔丁基、苯基、對氯苯基、鄰氯苯基、對溴苯基、鄰溴苯基、對甲氧基苯基、鄰甲氧基苯基或間甲氧基苯基。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(1)包括：

將所述4-取代苯胺反應溶劑、堿和2-鹵代羰基化合物在10～100℃下進行反應，過濾，干燥；其中，

G為H、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基或氨基；X為Cl、Br或I；R為H、C1～C6的直鏈烷基、環丙基、異丙基、叔丁基、苯基、對氯苯基、鄰氯苯基、對溴苯基、鄰溴苯基、對甲氧基苯基、鄰甲氧基苯基或間甲氧基苯基。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(2)包括：

將L-蘇氨酸在酸性條件下進行重氮化反應，得到反應體系；以及

將所述反應體系進行萃取得到有機濃縮液并將所述有機濃縮液在堿的醇溶液或水溶液中進行合環反應。

4.根據權利要求3所述的方法，其特征在于，所述步驟(2)包括：

向反應器中加入L-蘇氨酸和酸性溶劑，降溫至-10～10℃，滴加亞硝酸鈉溶液，滴畢于-10～10℃保溫至重氮化完全，得反應體系；

向所述反應體系中加入有機溶劑進行萃取，分液，濃縮，得有機濃縮液；

向所述有機濃縮液中加入堿的醇溶液或水溶液，于10～30℃反應完全；以及

加入氯化氫的醇或水溶液調節pH至1～2，加入有機溶劑萃取，分液，濃縮，得產品(2R，3R)-環氧丁酸。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(3)包括：

將所述(2R，3R)-環氧丁酸進行酰化反應，生成環氧丁酰氯；以及

向所述環氧丁酰氯中加入所述步驟(1)得到的中間體發生偶聯反應。

6.根據權利要求5所述的方法，其特征在于，所述步驟(3)包括：

向反應器中加入(2R，3R)-環氧丁酸和反應溶劑，降溫至-30℃～-10℃，加入堿，滴加酰化試劑，滴畢于-30～-10℃保溫0.5～1小時，得到環氧丁酰氯；

向所述環氧丁酰氯中加入所述步驟(1)得到的中間體并于10℃～30℃保溫至反應完全；以及

反應畢，滴加酸終止反應，分液，得到有機相并將所述有機相進行鹽洗，濃縮，得到中間體

7.根據權利要求l所述的方法，其特征在于，所述步驟(4)包括：向反應釜中加入所述中間體和反應溶劑，降溫至-25℃～-5℃，加入堿，于-25℃～-5℃反應，加酸終止反應后濃縮，得中間體

8.根據權利要求l所述的方法，其特征在于，所述步驟(5)包括：

向反應器中加入中間體C、堿、反應溶劑和叔丁基二甲基氯硅烷，于10～30℃反應；

加入酸終止反應，用酯類或烴類溶劑萃取，分液得有機相；

將所述有機相鹽洗，水洗，濃縮，降溫析晶得中間體

9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(6)包括：將所述中間體D、反應溶劑、四丁基硫酸氫氨、氧化劑和乙酸鈉進行反應，分離得

10.根據權利要求9所述的方法，其特征在于，所述步驟(6)包括：

向反應器中加入所述中間體D、反應溶劑、四丁基硫酸氫銨、氧化劑和乙酸鈉，于80℃～100℃保溫至反應完全；

反應畢，加入亞硫酸鈉溶液終止反應，分液，用酯類或烴類溶劑萃取、分液，水洗，濃縮，得產品