[發(fā)明專利]具有前列腺素活性的取代環(huán)戊烷

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210440040.9
• 申請(qǐng)日: 2008-11-05
• 公開（公告）號(hào): CN102977048A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: Y·唐德;J·H·阮;R·M·伯克
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 阿勒根公司
• 主分類號(hào): C07D277/56
• 分類號(hào): C07D277/56;A61K31/426;A61P27/02;A61P27/06;A61P9/12
• 代理公司: 北京北翔知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11285
• 代理人: 張廣育;姜建成

發(fā)明人

Y.唐德、J.H.阮和R.M.伯克

本申請(qǐng)是2008年11月5日提交的名稱為“具有前列腺素活性的取代環(huán)戊烷”的發(fā)明專利申請(qǐng)200880122789.0的分案申請(qǐng)。

相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本申請(qǐng)基于2007年11月9日提交的流水號(hào)為60/986,849的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)和2008年11月5日提交的流水號(hào)為12/265,062的美國(guó)申請(qǐng)，并要求所述申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，所述申請(qǐng)以引用的方式全文納入本文。

發(fā)明內(nèi)容

降眼壓劑可用于治療多種不同的高眼壓病癥，例如手術(shù)后和激光小梁切除術(shù)后的高眼壓癥狀和青光眼，并且可用作術(shù)前輔助藥物。

青光眼是一種眼部疾病，其特征為眼壓增高?；谇喙庋鄣牟∫?qū)W，已將其分為原發(fā)性或繼發(fā)性。例如，成人的原發(fā)性青光眼(先天性青光眼)可為開角型青光眼或?yàn)榧毙曰蚵缘拈]角型青光眼。繼發(fā)性青光眼由例如葡萄膜炎、眼內(nèi)腫瘤或增大性白內(nèi)障等預(yù)先存在的眼部疾病所引起。

原發(fā)性青光眼的基本原因還不清楚。增高的眼內(nèi)張力是由房水外流受阻而導(dǎo)致的。在慢性開角型青光眼中，前房及其解剖結(jié)構(gòu)看起來(lái)均正常，但是房水的排出受到阻礙。在急性或慢性的閉角型青光眼中，前房變淺，虹膜角變窄，虹膜可在施累姆氏管(canal?of?Schlemm)的入口處堵塞小梁網(wǎng)。瞳孔的擴(kuò)大可將虹膜根部推向遠(yuǎn)離虹膜角的一方，并可能形成瞳孔阻滯，由此促發(fā)急性發(fā)作。前房角狹窄的眼部容易造成不同嚴(yán)重程度的急性閉角型青光眼發(fā)作。

房水由后房流向前房并隨后流入施累姆氏管的過(guò)程中受到的任何妨礙都會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)性青光眼。眼前段的炎性疾病可能導(dǎo)致虹膜膨起的完全虹膜后粘連，從而阻止液體的流出，并且可能使?jié)B出物栓塞流出管道。其他常見原因有眼內(nèi)腫瘤、增大性白內(nèi)障、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、眼創(chuàng)傷、手術(shù)過(guò)程和眼內(nèi)出血。

青光眼的所有類型加在一起，所有40歲以上人群中的患病率大約為2％，它可能在逐漸發(fā)展多年后才會(huì)造成視力的快速喪失。對(duì)于不建議手術(shù)的病例，局部給予β-腎上腺素受體拮抗劑是治療青光眼常規(guī)選用的藥物。

某些類花生酸類及其衍生物是目前市售用于治療青光眼的藥物。類花生酸類及衍生物包括多種有重要生物活性的化合物，例如前列腺素及其衍生物。前列腺素可被描述為前列腺烷酸的衍生物，前列腺烷酸具有下述結(jié)構(gòu)式：

根據(jù)前列腺烷酸骨架的結(jié)構(gòu)和其脂肪環(huán)上所帶的取代基，已知有多種類型的前列腺素。根據(jù)側(cè)鏈上的不飽和鍵的數(shù)目以及根據(jù)脂肪環(huán)上取代基的構(gòu)型可以進(jìn)行進(jìn)一步分類，前者可通過(guò)前列腺素屬類后的數(shù)字下標(biāo)表示[例如前列腺素E₁(PGE₁)，前列腺素E₂(PGE₂)]，后者可通過(guò)α或β表示[例如前列腺素F₂α(PGF₂β)]。

本文公開了具有下式的化合物：

其中R為H，或者R由以下基團(tuán)組成：1)C_1-6烷基或苯基，以及2)0至2個(gè)-OH部分；

Y為-Cl、-F、-CN或-CF₃；且

X由以下基團(tuán)組成：1)具有4-10個(gè)碳原子的直鏈烷基或烯基，以及2)0至3個(gè)-OH部分。

這些化合物可用于降低眼內(nèi)壓。已表明眼內(nèi)壓的降低可延緩或預(yù)防原發(fā)性開角型青光眼的發(fā)病，并可延緩或預(yù)防患有原發(fā)性開角型青光眼患者的進(jìn)一步視力喪失。因此，所述化合物還適用于治療青光眼。不同類型的合適的劑型和藥劑都是本領(lǐng)域公知的，并可容易地使之適用于遞送本發(fā)明所公開的化合物。例如，所述化合物可溶解或懸浮于被緩沖至合適的pH的水溶液或乳液中，并對(duì)哺乳動(dòng)物的眼部局部給藥。

就本發(fā)明而言，“治療”“進(jìn)行治療”或“療法”是指化合物、組合物、治療性活性劑或藥物在疾病或其他不良病癥的診斷、治療、緩解、處理或預(yù)防中的應(yīng)用。

除非另有說(shuō)明，提及一個(gè)化合物應(yīng)當(dāng)寬泛地解釋為包括具有所述結(jié)構(gòu)或化學(xué)名稱的化學(xué)個(gè)體的可藥用的鹽、前藥、互變異構(gòu)體、替代固體形式、非共價(jià)復(fù)合物，或者上述形式的組合。

可藥用鹽為適于對(duì)動(dòng)物或人類給藥的母體化合物的任意鹽。可藥用鹽還指由于施用酸、其他鹽或可轉(zhuǎn)化為酸或鹽的前藥而可在體內(nèi)形成的任意鹽。鹽包括與一種或多種相應(yīng)的抗衡離子關(guān)聯(lián)的一種或多種所述化合物的離子形式，例如共軛酸或共軛堿。鹽可由一種或多種去質(zhì)子化的酸性基團(tuán)(例如羧酸)、一種或多種質(zhì)子化的堿性基團(tuán)(例如胺)、或上述二者(例如兩性離子)形成，或者包括上述基團(tuán)。