[發明專利]乳糖的精制方法

在審

• 申請號: 201210437448.0
• 申請日: 2012-11-06
• 公開（公告）號: CN103804433A
• 公開（公告）日: 2014-05-21
• 發明（設計）人: 熊迎新;張彥
• 申請（專利權）人: 重慶藥友制藥有限責任公司
• 主分類號: C07H3/04
• 分類號: C07H3/04;C07H1/06;A61K47/26
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

?本發明涉及藥用輔料的精制方法，具體的涉及一種供注射用輔料乳糖的精制方法。

背景技術

注射劑在臨床中的應用非常廣泛，國內的注射劑產量也很大，但是高端注射劑產品卻多為進口藥品，究其原因，主要是國內外可注射用輔料的開發和產業化存在巨大差距。注射劑對于安全性的要求非常高，因此對可供注射用輔料的要求也非常高。且相對于口服固體制劑，注射劑中輔料使用量較少，因此長期以來，這類輔料未得到充足的開發，而輔料的開發直接影響到藥物制劑產品的開發，因而使我國注射劑尤其是高端注射劑藥品的開發受到了嚴重的制約。因此在國內新型注射劑發展的過程中，對于安全性高的注射用輔料的需求也相應增加。乳糖是一種常用的藥用輔料，主要用于口服固體制劑產品中作為填充劑或吸入劑中作為稀釋劑，在注射劑中使用較少，但在一些凍干制劑里也有使用。

乳糖是一種雙糖，它較其他常用凍干支架劑（例如：葡萄糖、甘露醇等）最大的區別在于，后者為單糖，分子質量相對較低，凍干時的玻璃化轉變溫度也較低，且在凍干過程也是一個結晶過程，對于某些比較“脆弱”的凍干制劑，這一結晶過程具有極強的破壞作用；另外玻璃化轉變溫度較高的乳糖在凍干過程中并無結晶產生，而是以無定型存在，對主成分或某些特殊制劑（例如：乳劑、脂質體等）不具破壞作用，因此在這類制劑中，乳糖通常都扮演了“凍干保護劑”的角色。

由于乳糖眾多的優良特性，使得它在凍干制劑領域，尤其在新型給藥系統（納米乳劑、脂質體等）的應用中具有不可替代的作用。但由于其來源比較特殊，主要來源于動物，是牛奶的附屬產物，經過傳統的純化工藝（主要是活性炭吸附和全水結晶的純化工藝）生產的乳糖，由于存在的殘留蛋白，在注射給藥時極易引起諸如蕁麻疹、咳嗽、發熱、休克等一系列不良反應，這使原本性能優良的乳糖在注射劑產品中的應用受到了大大的制約。目前市場上沒有符合注射用要求的乳糖供應，極大地限制了這類制劑的開發和使用。

因此迫切需要采用新的純化乳糖的工藝，以制備一種安全性好可用于注射劑的乳糖。

發明內容

為了解決現有藥用乳糖純度不高，存在殘留蛋白而不能直接用于注射劑這一問題，本發明提供了一種精制乳糖的方法，精制所得的乳糖可用于注射劑產品。

本發明人經研究發現，采用超濾與重結晶相結合純化乳糖，可除去乳糖中存在的殘留蛋白和其它有色雜質，純化所得的乳糖可用于注射劑產品，純化收率高。

本發明的具體技術方案如下：

本發明選擇超濾截留的方式先去除大分子的殘留蛋白及一些有色雜質，再利用醇水結晶的方式對乳糖進行重結晶，達到進一步純化的目的。

具體步驟如下：

1.取乳糖粗品適量，加入1.6~3倍重量的純化水，攪拌加熱至50-70℃，制成乳糖溶液；

2.將乳糖溶液經過超濾裝置進行超濾；

3.將經過超濾后的乳糖溶液，加入適量乙醇及晶種，自然冷卻，降溫過程中保持攪拌，析出晶體；

4.將有晶體析出的溶液離心，收集晶體，干燥，即得。

進一步地，步驟1所述乳糖粗品是市售的藥用乳糖或采用傳統工藝提取的乳糖。

進一步地，所述超濾裝置的截留分子量不超過5000MW，優選不超過3000MW。

進一步地，加入乙醇的量與水體積比為1:2~2:1，更優選2:3~1:1。

進一步地，制得的產品采用常規的干燥方法干燥，如采用靜態干燥（如：減壓干燥，常壓干燥），也可采用動態干燥（如：流化床干燥）。

本發明通過采用超濾和醇水結晶的方法可大大降低乳糖殘留蛋白含量（低于20ppm），相對于用水結晶而言，通過醇水結晶，去除殘留蛋白的效果更為顯著，通過調節醇水比例可以使得收率顯著提高，得到的乳糖結晶更加疏松，也更方便后續的離心及干燥處理。本發明制得的乳糖殘留蛋白含量顯著減少，可減少臨床使用中因異源蛋白導致的不良反應，解決了普通口服級別乳糖用于注射劑時存在的一系列不良反應的問題，可用于注射劑中，為制藥行業新給藥注射劑型的開發提供了一種優良輔料。本發明提供的純化工藝簡單可行，收率高，成本較低，環境友好，適合于工業大生產。

具體實施方式

以下通過實施例來進一步解釋或說明本發明內容。所述的實施例僅為了幫助理解本發明內容，不應被理解為對本發明主旨和保護范圍的限定。

乳糖粗品為市售的藥用乳糖。

實施例1：

1.稱取乳糖粗品200g，加入600ml純化水，攪拌加熱至50℃，使其完全溶解形成乳糖溶液；

2.將乳糖粗品溶液用截留分子量為3000MW的超濾柱進行超濾；