[發(fā)明專利]黃醇酮衍生物的醫(yī)藥用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210437298.3
• 申請(qǐng)日: 2012-11-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103585166A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-02-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 高雯;孔德云;成亮;周靖;邵燕;呂峰;歐陽(yáng)丹薇;陳超;劉意
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院;中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院
• 主分類號(hào): A61K31/7048
• 分類號(hào): A61K31/7048;A61P3/06
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所 11256
• 代理人: 陳文平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，特別是涉及一種黃醇酮衍生物的醫(yī)藥用途。

背景技術(shù)

高脂血癥以血漿中各種脂蛋白譜的改變?yōu)樘卣鳎ㄑ偰懝檀?TC)水平升高、甘油三酯(TG)水平升高、高密度脂蛋白(HDL-C)水平降低以及低密度脂蛋白(LDL-C)水平升高。血脂過(guò)高容易誘導(dǎo)動(dòng)脈壁發(fā)生粥樣硬化病變，增加斑塊的不穩(wěn)定性，最終導(dǎo)致急性心血管疾病的發(fā)生。

目前，臨床應(yīng)用較多的降脂藥為他汀類藥物，盡管該類藥物療效顯著，但長(zhǎng)期服用具有一定的毒副作用，如肌肉毒性、代謝障礙、腸胃反應(yīng)等，嚴(yán)重的還可導(dǎo)致肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高。市場(chǎng)上降脂類中藥產(chǎn)品主要是血脂康、脂必妥和絞股藍(lán)總苷三種，其中前兩者的主要成分均是利用中藥發(fā)酵技術(shù)從曲紅中獲取的他汀類成分。而其他降脂類中藥產(chǎn)品大多為復(fù)方類制劑，普遍存在有效化學(xué)成分不清晰，作用機(jī)制研究薄弱等缺點(diǎn)。所以，從植物中尋找新的降血脂活性成分是一個(gè)重要研究方向。

沙棘(Hippophae?rhamnoides?L)又名醋柳，屬胡頹子科沙棘屬，落葉灌木或小喬木，性味“酸、澀、溫”，具有“止咳祛痰，消食化滯，活血化瘀”之功效，系蒙古族、藏族習(xí)用藥材。1977年，沙棘被正式列入《中國(guó)藥典》，20世紀(jì)80年代，沙棘被國(guó)家衛(wèi)生部列為我國(guó)第一批藥食兩用植物品種。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明首先提供了一種結(jié)構(gòu)式(I)的黃酮醇衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥在制備降血脂藥物中的應(yīng)用，其中結(jié)構(gòu)式(I)為：

其中R₁和R₂獨(dú)立地選自羥基或2，6-二甲基-6-羥基-2，7-辛二烯酰基；

R₃選自氫或甲氧基；

R₄選自羥基或XCH₂(CHOH)₄CO-，當(dāng)R₄為XCH₂(CHOH)₄CO-時(shí)，X選自羥基或芥子酰基。

本發(fā)明還包括上述化合物的相應(yīng)的所有藥學(xué)上可以接受的鹽、水合物或前藥。這些鹽可以由化合物中帶正電荷的部分(例如，胺基)與具有相反電性的帶負(fù)電荷(例如，三氟醋酸)形成；或者由化合物中帶負(fù)電荷的部分(例如，竣基)與正電荷(例如，鈉、鉀、鈣、鎂)形成。化合物可以含有一個(gè)非芳香性的雙鍵，具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心。所以，這些化合物可以作為外消旋的混合物、單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體、單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體混合物、順式或反式異構(gòu)體存在。所有這些異構(gòu)體都是可預(yù)期的。所述的“結(jié)構(gòu)式(I)的黃酮醇衍生物的前藥”通常指一種物質(zhì)，當(dāng)用適當(dāng)?shù)姆椒ㄊ┯煤螅稍谑茉囌唧w內(nèi)進(jìn)行代謝或化學(xué)反應(yīng)而轉(zhuǎn)變成結(jié)構(gòu)式(I)的至少一種化合物或其鹽。

較為優(yōu)選地，上述結(jié)構(gòu)式(I)的黃酮醇衍生物的R₁和R₂不同時(shí)為2，6-二甲基-6-羥基-2，7-辛二烯酰基。

更為優(yōu)選地，本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式(I)的一些具體的化合物為：

化合物1

化合物2

化合物3

化合物4

化合物5

化合物6

化合物7

本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式(I)的黃酮醇衍生物可通過(guò)本領(lǐng)域的常規(guī)方法如醇提、層析等從沙棘等植物中提取獲得，亦可通過(guò)商業(yè)途徑購(gòu)買或者利用市售原料，通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中傳統(tǒng)的化合物合成方法合成獲得。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)現(xiàn)有公知技術(shù)可以合成本發(fā)明的化合物。合成的化合物可以進(jìn)一步通過(guò)柱色譜法、高效液相色譜法或結(jié)晶等方式進(jìn)一步純化。