[發明專利]一種替加環素的新晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201210436981.5
• 申請日: 2012-11-05
• 公開（公告）號: CN102924322A
• 公開（公告）日: 2013-02-13
• 發明（設計）人: 趙軍旭;劉子龍
• 申請（專利權）人: 趙軍旭
• 主分類號: C07C237/26
• 分類號: C07C237/26;C07C231/24;A61K31/65;A61P31/04
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

技術領域：

本發明屬于醫藥技術領域，涉及替加環素的新晶型及其制備方法。

發明背景：

替加環素是一種四環素類抗生素，為米諾環素的類似物，可用于對抗耐藥菌，并發現在其它抗生素治療失敗時仍有效。如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐青霉素的肺炎鏈球菌、耐萬古霉素的腸球菌等，其仍有活性。替加環素特別表現出抗革蘭氏陰性菌引起的急性致命感染。

替加環素比母體四環素及其迄今為止所發現的類似物具有更寬范圍的生物活性，并且可以以更低的頻率和更小的劑量給藥。

替加環素已經被Wyeth在商標名TYGACIL下引入和市場化，TYGACIL是以靜脈注射用的冷凍干燥的粉末或者餅的形式來銷售的。

替加環素被公開在美國專利5,494,903和5,284,963中，其結構式如下：

替加環素為具有廣譜抗菌活性的抗生素。然而，替加環素不大穩定。

通常替加環素是通過冷凍干燥制備無定形粉末，但由于替加環素容易降解，穩定性差，這些無定形粉末需要在低氧低溫條件下進行制備、加工和儲存，需要特殊的設備和操作，成本很高。

無定形化合物由無序的分子構成。而結晶化合物是分子內有序排列的固體形式，這些排列稱為晶格，晶格由晶胞組成，同一化合物的不同的結晶形式通常具有不同的物理性質，比如熔點、穩定性、溶解性等。一般情況下，同一化合物的結晶形式要比無定形物質的穩定性好。因此對替加環素進行結晶化是工業化的一個重要課題。

中國專利CN101248038A中描述了的五種晶型

中國專利CN101479235中所述了另外的一種晶型，

WO2009092680中描述了用二氯甲烷和正庚烷兩種溶劑得到晶型XI的方法。

WO2009062964中提供了替加環素晶型X的制備，用2-丁醇作溶劑。

以上文件中描述的替加環素晶型的X射線粉末衍射數據均在公開的專利文件中進行了報道。

本發明通過對上述多種晶型的研究，發現現有的晶型容易轉化成無定形，同時通過對有機溶劑殘留的檢測發現，有機溶劑殘留量較高，工藝操作復雜，工業化成本偏高等問題。

為此本發明對替加環素晶型結構進行了進一步的研究，意外的發現一種一種替加環素新的晶型及其制備方法。本發明提供的晶型具有質量穩定，無溶劑殘留，吸濕性較低，臨床使用方便，成本低廉等優點。

發明內容：

本發明公開一種替加環素結晶，其在X-射線粉末衍射圖上具有以下衍射峰：?4.6；6.2；6.6；8.8；9.3；9.6；12.0；12.4；13.6；17.6；18.0；20.0；21.4；23.2；26.6，因儀器系統偏差，以上衍射峰的偏差大約為±0.2°2θ的X-射線粉末衍射峰。

本發明還公開了本發明替加環素結晶的制備方法，該方法包括從有機溶劑中結晶出替加環素結晶的步驟。

其中所述溶劑選自乙腈和丙酮，加入量為替加環素重量的2至100倍體積，

優選的，其中所述溶劑選自乙腈，加入量為替加環素重量的5-25倍體積。其中所述溶劑選自丙酮，加入量為替加環素重量的5-50倍體積。

更優選的，其中所述溶劑選自乙腈，加入量為替加環素重量的8-12倍體積。其中所述溶劑選自丙酮，加入量為替加環素重量的8-25倍體積。

所述的倍量是指每g或kg替加環素需要加入溶劑的ml或L量。

優選的替加環素結晶的制備方法，步驟如下：

將替加環素，加入丙酮中，室溫攪拌20分鐘，溶解變紅后析出黃色沉淀，冰浴1小時，過濾，40℃真空干燥，得黃色固體。

或

將替加環素，加入丙酮中，攪拌加熱回流溶解，降溫緩慢攪拌析出黃色沉淀，冷凍1小時，過濾，40℃真空干燥，得黃色固體。

或

將替加環素，加入乙腈中，室溫攪拌，懸濁液變黃變稠，冷凍1.5小時，過濾，40℃真空干燥，得黃色固體。

最優選的替加環素結晶的制備方法，步驟如下：

取14g替加環素，加入140ml丙酮，室溫攪拌20分鐘，溶解變紅后析出黃色沉淀，冰浴1小時，過濾，40℃真空干燥，得黃色固體。

取14g替加環素，加入350ml丙酮，攪拌加熱回流溶解，降溫緩慢攪拌析出黃色沉淀，冷凍1小時，過濾，40℃真空干燥，得黃色固體。

取14g替加環素，加入140ml乙腈，室溫攪拌，懸濁液變黃變稠，冷凍1.5小時，過濾，40℃真空干燥，得黃色固體。