[發明專利]異煙肼、利福平和茴三硫組合物及其口服制劑

無效

• 申請號: 201210435948.0
• 申請日: 2012-11-05
• 公開（公告）號: CN102940637A
• 公開（公告）日: 2013-02-27
• 發明（設計）人: 汪六一;汪金燦;吳函峰;李彪
• 申請（專利權）人: 海南衛康制藥（潛山）有限公司
• 主分類號: A61K31/496
• 分類號: A61K31/496;A61K31/4409;A61K31/385;A61P31/06
• 代理公司: 安徽信拓律師事務所 34117
• 代理人: 婁爾玉

技術領域：

本發明涉及藥品及藥品制造技術領域，尤其涉及一種異煙肼、利福平和茴三硫組合物及其口服制劑。

背景技術：

世界衛生組織（WHO）統計資料顯示，近年結核病發病率在全球范圍內呈急劇增加的趨勢，死亡率居各類傳染病之首，我國是全球結核病高發國家之一。

在世界衛生組織推薦的標準抗結核治療方案中，異煙肼（isoniazid，INH）和利福平（rifampicin，RFP）仍是不可替代的一線抗結核藥，二者對于繁殖期和靜止期狀態的細菌均有較強的殺菌、抑菌作用，聯合應用對殺死細胞內外結核桿菌有協同效果并可減少耐藥性。異煙肼的滅菌特性為：它可以抑制結核菌菌壁分枝菌酸成份的合成，從而使結核桿菌喪失多種能力（耐酸染色，增殖力，疏水性）而死亡，異煙肼還能與結核菌菌體輔酶結合，起到干擾脫氧核糖核酸和核糖核酸合成的作用，從而達到殺滅結核菌的目的。研究還發現異煙肼對代謝活力強的結核菌作用更強。利福平的滅菌特性為：它與結核菌的菌體核糖核酸聚合酶結合后，干擾脫氧核糖核酸及蛋白質的合成，從而達到了滅菌的目的。而且對耐藥的各種結核菌的變異菌株，不管細菌的代謝能力的強弱，或者結核菌在細胞內或細胞外，都有抑滅菌活力。口服以后消化系統迅速吸收進入血液，并達到很高的血清濃度，同時分布到全身各器官組織內和結核病灶內。

但是異煙肼、利福平具有肝臟毒性，導致藥物性肝損傷。異煙肼主要在人體肝臟內經N-乙酰基轉移酶2和乙酰輔酶A代謝為肼、乙酰肼、異煙腙、銨和二乙酰肼等代謝產物，其中肼和乙酰肼在肝臟經細胞色素P4502E1(cytochrome?P450?2E1，cyp2e1)氧化代謝后引起氧化應激，影響肝臟內的抗氧化酶系統，引起肝臟內還原型谷胱甘肽(glutathione,?GSH)等抗氧化物耗竭，超過肝細胞的解毒功能，使肝細胞功能發生紊亂，最終導致氧化型肝損傷。利福平在體內是與蛋白結合方式運到肝臟，在肝臟經乙酰化隨膽汁排至腸道代謝。因此，它的毒性反應主要表現在對肝臟，尤其對膽道排泄功能的影響，表現為轉氨酶增高、高膽紅素血癥、昏迷、肝壞死，嚴重者可導致死亡。結核患者在抗結核化學藥物治療中出現肝功能異常的發生率約2-28％，占抗結核藥不良反應的首位，出現嚴重肝損傷者占1-2％。因此，預防和減少抗結核藥所致的肝損傷一直是臨床急待解決的問題。

發明內容：

本發明目的在于克服現有技術的缺陷，提供一種異煙肼、利福平和茴三硫組合物及其口服制劑，該復方藥劑協同作用強，有效降低不良反應發生率。

為實現本發明目的，技術方案通過如下方式實現：

一種異煙肼、利福平和茴三硫組合物，其特征在于：該組合物含有0.1%-99.9%（重量比）的異煙肼、0.1%-99.9%（重量比）的利福平和99.9%-0.1%（重量比）的茴三硫。

一種由異煙肼、利福平和茴三硫組合物制備成的口服制劑，其特征在于：含有0.1%-99.9%（重量比）的異煙肼、0.1%-99.9%（重量比）的利福平和99.9%-0.1%（重量比）的茴三硫的組合物制備成口服制劑。

所述口服制劑為片劑或膠囊。

異煙肼可以抑制結核菌菌壁分枝菌酸成份的合成，從而使結核桿菌喪失多種能力（耐酸染色，增殖力，疏水性）而死亡，異煙肼還能與結核菌菌體輔酶結合，起到干擾脫氧核糖核酸和核糖核酸合成的作用，從而達到殺滅結核菌的目的。研究還發現異煙肼對代謝活力強的結核菌作用更強。利福平與結核菌的菌體核糖核酸聚合酶結合后，干擾脫氧核糖核酸及蛋白質的合成，從而達到了滅菌的目的。而且對耐藥的各種結核菌的變異菌株，不管細菌的代謝能力的強弱，或者結核菌在細胞內或細胞外，都有抑滅菌活力。口服以后消化系統迅速吸收進入血液，并達到很高的血清濃度，同時分布到全身各器官組織內和結核病灶內。

茴三硫（anethol?trithione）的化學結構中含S-S鍵及C=S鍵，處于不飽和五負環結構中，能明顯增強肝臟谷胱甘肽（GSH）水平，增強谷氨酰半胱氨酸合成酶（GCS）、谷胱甘肽還原酶（GSSG-R）和谷胱甘肽硫轉移酶（GSH-Tx）活性，降低谷胱甘肽過氧化酶（GSH-Px）活性，從而增強肝細胞活力，使膽汁分泌增多。

茴三硫和異煙肼、利福平具有良好的協同作用，茴三硫的提高細胞能力，使膽汁分泌增多能夠有效治療由于異煙肼、利福平引發的肝損傷。

異煙肼、利福平和茴三硫合用，能夠減少異煙肼、利福平的不良反應，減少肝損傷。

本發明的有益效果為：1）對結核病患者具有良好的治療效果；2）減小異煙肼、利福平引發的肝損傷。