[發明專利]一種具有pH敏感性的納米微粒材料及其制備方法

無效

• 申請號: 201210435939.1
• 申請日: 2012-11-05
• 公開（公告）號: CN102989016A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發明（設計）人: 計劍;劉湘圣;金橋;陳楊軍
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K49/18
• 分類號: A61K49/18;A61K49/12;A61K49/00;A61K47/48;A61K41/00;A61K9/14;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

技術領域

本發明涉及納米材料的腫瘤診斷與治療領域，尤其涉及一種pH敏感性的納米微粒材料及其制備方法。?

背景技術

目前，納米技術越來越廣泛的用于生物醫學領域，尤其是人類的重大疾病的診斷和治療。現有的納米材料如貴金屬納米微粒、無機半導體量子點等在癌癥的成像診斷和藥物傳遞、光熱治療等方面具有很大的應用前景。?

然而人體是一個相當復雜的系統，納米材料要在人體內發揮其目標功能，必須克服生物體的重重障礙。一般表面未做特別修飾的納米材料進入人體血液系統后，將不可避免的吸附血漿蛋白，進而被巨噬細胞識別吞噬，從而被人體網狀內皮系統捕獲，使得納米材料最終不能到達特定的靶向部位實現其目標功能。?

pH是生物系統中的一個重要指標，一般正常組織pH在7.4左右，而癌癥組織pH一般偏微酸性在6.0-7.0之間，細胞內溶酶體pH則更偏酸性在4.0-6.0之間。因此，pH敏感材料在應用于靶向特征的pH值如腫瘤組織具有廣闊的應用前景。由此可見，設計具有pH敏感特性而又能逃離人體免疫系統清除的納米微粒材料對實現納米材料癌癥診斷和治療具有重大意義。?

而現有的賦予納米材料有效逃離免疫系統清除的表面修飾方法主要采用是聚乙二醇高分子(PEG)，而且經FDA批準為可用于人體的微粒表面修飾材料。PEG修飾時，納米顆粒的粒徑會影響PEG鏈的柔韌性，較小的粒徑往往對應較強的鏈活動性和柔韌性，因而不易被吞噬細胞識別，但其對納米材料的修飾效果受其分子量、聚合物鏈構象等因素的影響。?更需注意的是聚乙二醇修飾的納米微粒只具有表面惰性的特點，雖能一定程度逃離免疫系統的清除，但其到達靶向部位后而不能有效的被靶向細胞內吞。此外，聚乙二醇不具有pH敏感特性，也不能用來靶向生物體系中廣譜的pH特性。?

綜上所述，有必要獲得通過簡單的表面修飾的方法構建具有pH敏感特性的納米微粒材料的方法，尤其是設計具有腫瘤微酸性pH敏感的納米微粒材料。?

發明內容

針對現有技術中納米材料在人體內易被血漿蛋白吸附，進而被巨噬細胞識別吞噬，且對腫瘤部位的微酸性環境不敏感，本發明提供一種分散性及穩定性較好的具有pH敏感性的納米微粒材料。?

一種具有pH敏感性的納米微粒材料，由正電荷基團和負電荷基團共同包覆納米微粒組成，所述的正電荷基團與負電荷基團的摩爾比為0.05～20。?

納米顆粒(NPs)在諸如核酸、蛋白質等生物大分子存在的條件下很不穩定，容易發生團聚，使其易于被巨噬細胞識別并吞噬，進而被迅速從血液循環中清除，這就使得納米顆粒在運載藥物、診斷試驗及生物成像等大多數應用過程中受到了限制。?

研究表明，將不同的識別分子修飾到NPs上，獲得功能化納米微粒，有助于拓寬NPs的應用范圍，而在介質中保持單分散性和穩定性是NPs在實際應用中的關鍵。?

一般地，納米顆粒表面親水性越好則其對血漿蛋白的阻抗能力越強，被巨噬細胞吞噬的可能性也就越小。本發明選用正、負電荷基團共同包覆在納米微粒表面，通過共價鍵牢固地結合到NPs上，在NPs表面形成混合電荷兩性離子界面，兩性離子表面能通過靜電作用強有力地結合水分子形成穩定的水合層。該水合層可以賦予納米微粒很好的親水性，使其在納米微粒的水溶液中以及復雜的生理條件(如高鹽濃度)下穩定分散。與此同時，該水合層能有效地阻抗血漿蛋白的非特異性吸附，使納米微粒有效地?逃離巨噬細胞的吞噬作用。通過選擇不同的正電荷基團和負電荷基團，可以獲得不同的混合正負電荷組合，得到不同的表面修飾的納米微粒，極大地豐富了納米微粒的表面性質。?

以金為代表的貴金屬納米微粒具有獨特的光學性質，表面易于修飾以及良好的生物相容性，特別是其在生物分析和生物醫藥等領域的應用引起了人們廣泛關注。以氧化鐵為代表的金屬氧化物納米微粒具有優異的超順磁性，在磁共振成像、磁熱療等生物醫藥等領域具有很大的應用前景。以二氧化硅納米微粒為代表的非金屬氧化物納米微粒，由于其易于制備、成本低以及良好的生物相容性在藥物傳遞領域備受關注。以硒化鎘/硫化鋅納米微粒為代表的無機半導體納米微粒由于其獨特的熒光特性，在生物分析和生物成像領域具有廣闊的應用前景。因此，本發明所述的納米微粒選自貴金屬納米微粒、氧化物納米微粒或無機半導體納米微粒。?

所述的貴金屬納米微粒選自金納米微粒、銀納米微粒或鉑納米微粒。?

所述的金屬或非金屬氧化物納米微粒選自氧化鐵、氧化錳、氧化鈷、氧化鉭、氧化鈦或氧化硅。?